定量研究在药物滥用流行病学调查中的运用

药物滥用定量研究是调查药物滥用现况,探究药物滥用与药物依赖者健康损害、社会功能改变的因果关系等的重要方法。

描述性研究

描述性研究( descriptive study),包括现况研究( cross-sectional study,又称横断面调查)、生态学研究( ecological studies)等,是流行病学观察性研究中的一种类型,也是药物滥用流行病学定量研究的主要研究方法之一。

现况研究

现况研究( cross-sectional study)。现况在这里指药物滥用流行现状水平或严重程度,通常用特定时间内药物滥用现患率表示,故有时也称为现患率调查( prevalence study)。药物滥用现况研究一般按照事先设计的要求在目标人群中应用普查或抽样的方法选取一定数目的样本作为研究对象,收集特定时间内研究对象药物滥用的知识、态度和行为等特征的相关资料,用以描述药物滥用在不同人群、地区中的分布,以及观察某些因素和药物滥用及其健康损害之间的关联。现况研究( cross-sectional study)。

药物滥用现况研究的研究内容主要包括:药物滥用特征(依赖者的年龄、性别、职业、文化程度等人口学特征,滥用药物的种类、用药途径,共患病情况等指标)和药物滥用分布情况(包括对不同地域、人群在一定时间内的药物流行分布)。这些定量指标可以是一次性横断面调查的结果,也可以是在连续观察或调查基础上动态性分布的描述。药物滥用现况研究的研究实例包括美国每年一次的监测未来项目( Monitoring the Future,MTF)和全国药物使用和健康调查( National Survey on Drug Use and Health,NSDUH)、欧洲酒精和其他药物学校调查项目( European School Survey Project on Alcohol and Other Drugs,ESPAD)等。监测未来项目由美国密歇根大学社会研究所组织实施,自1975年起每年进行一次调查,旨在监测青少年药物滥用现况。该研究2012年在美国境内395所中学调查了45 400位学生( 8年级、10年级、12年级),调查内容包括终生、过去一年、过去30天、每天(某些特定物质)药物滥用现患率等。中国药物依赖性研究所于2001 年3月~2002年1月在上海等10个省、区、市的15个地区组织进行的中枢兴奋剂及相关非法精神活性物质滥用的流行病学调查也属于横断面调查。

大体上说,横断面调查包括下列两种基本方法:

一、普查( census) 

指对某一特定地区或单位所有符合条件的调查对象原则上无一遗漏地进行调查,如为了解某县注射吸毒人群中丙型肝炎患病率,以该县所有注射吸毒人员为调查对象。普查的优点是确定调查简单,没有抽样误差,能全面了解药物滥用情况。但是普查所需人力、物资和设备投入高、耗时长、指标少,不易做深入研究,且由于组织工作较为庞大复杂,不易保证调查质量,非抽样误差有时很大。

二、抽样调查( sampling) 

指通过遵循随机化的原则选取一部分有代表性的样本来估计某地特定时间内,某种或多种药物的滥用现患情况或某种药物滥用的特征和健康影响等。最常采用的抽样方法包括简单随机抽样( simple random sampling)、系统抽样( systematic sampling)、整群抽样( cluster sampling)、分层抽样( stratified sampling)、多级抽样( multistage sampling)等。简单随机抽样计算简单,但在实际工作中较难实施;系统抽样在现场调查易操作,可依据门牌号或住院戒毒治疗的编号等进行抽样依据,但如果目标总体的分布存在周期性趋势,而抽样的间隔又难以避免这种周期性影响时,样本容易产生偏性估计;研究调查样本要求具有统计学上的整体代表性,保证能从样本推论至总体;整群抽样易于组织,节省人力、物力,样本量固定式,误差较系统抽样和简单随机抽样大。复杂问题的研究实践中,多级抽样应用较多,因为多级抽样可以充分利用各种抽样方法的优势。抽样调查对样本量有一定要求,其样本量的计算可参考流行病学或统计学著作相关章节。

作为经典的流行病学方法,抽样调查比较省时、省力,经设计严密的调查,样本具有代表性,其结果的真实性和可靠性不亚于普查,且调查范围小可以进行深入细致的研究。同时应注意到,抽样调查的设计和实施比普查要复杂,应设计严密的研究计划,在实施调查过程中注意质量控制。因此,抽样调查是目前流行病学研究最常采用的方法之一。

但是,以抽样调查为主要研究方法的药物滥用流行病学定量研究也存在一些局限性,主要表现在以下两个方面:

1)研究过程中存在的误差和偏倚:药物滥用调查常问及被调查对象的吸毒史、性行为和艾滋病等敏感问题,因此药物滥用现况调查难以避免一定的信息偏倚(如被调查者采取不应答、故意说谎或社会期望性应答造成的偏倚等)。此外,和其他疾病的现况研究一样,由于研究设计和质量控制不严谨,药物滥用现况调查也容易存在选择偏倚、调查人员偏倚和测量偏倚等。

2)调查质量控制的局限性:由于药物滥用流行病学调查所涉及的地域范围往往比较广,而各地经济、地理、交通、社区环境可能差异较大,加之当地监测网络不健全等问题,调查中可能遇到种种复杂和难以操作的情况,这些都使药物滥用现况调查研究的设计者和实施者面临巨大挑战。

生态学研究

生态学研究( ecological study)。又称对比研究,是在群体水平上研究社会、文化等因素和药物滥用之间的关系。如研究特定时间内,某地区缴获的合成毒品数量的变化,用以分析和预测一定时期内该地区合成毒品依赖者的规模。生态学研究可直接利用常规资料或现成资料进行数据挖掘,省时、省力,能对原因未明的某些疾病或药物滥用特征提供线索,为进一步深入的研究奠定基础。但也应注意该研究类型对于混杂因素的控制较差,有时甚至得出错误的结论-生物学谬误。

队列研究

是经典的流行病学观察性研究设计方法之一,可用于检验病因假设、评价预防措施的效果、研究疾病的自然史、新药上市后监测等。

基本原理和概念

队列( cohort),在流行病学中常指有共同经历或处于共同状态(即暴露特征相同)的一群人,如某县自2000年以后开始吸食甲基苯丙胺(“冰毒”)的吸毒者。

暴露( exposure)是指研究对象曾经接触过的某种物质或具有某种特定的行为(如吸烟、饮酒)或特征(性别、遗传等),即可能导致结局出现的因素。药物滥用流行病学研究中,暴露可以指疾病(既往患有梅毒、淋病性传播疾病),也可指某种患病因素(与其他毒友共用注射器) ;暴露也可为有益的保护性因素(使用洁净的注射器或使用安全套)。如研究静脉注射吸毒人群与非静脉注射(如烫吸、口服等给药方式)吸毒人群感染丙型肝炎的风险的差异时,静脉注射吸毒是暴露因素,静脉吸毒人群就是暴露组,而非静脉吸毒人群是非暴露组,结局为感染丙型肝炎。

队列研究( cohort study)的基本原理(下图)是在特定的人群中,根据目前或既往的资料,选定暴露及未暴露于某因素的两组人群(两组人群其他因素应均衡可比),随访一定的时间,观察、记录两组人群预期结局(疾病、死亡等)的发生情况,并比较两组人群某种预期结局的发生率如发病率或死亡率,从而判断该因素与结局指标有无关联及关联大小的一种观察性研究方法。

 队列研究基本设计原理简要示意图

队列研究基本设计原理简要示意图

统计分析指标

结合上图所示,在统计分析时一般将资料(累计发病率资料)整理成下表的样式。

队列研究资料分析整理基本模式

队列研究资料分析整理基本模式

 

  1. 相对危险度( relative risk,RR) :该指标反映暴露与发病或死亡关联强度,也叫危险比( risk ratio,RR),其本质是率比( rate ratio,RR),为暴露组的率与未暴露组的率之比。RR = Ie/Io= ( a/n1) /( c/n0)
  2. 归因危险度( attributable risk,AR) :也叫特异危险度、超额危险度( excess risk),其本质为率差( rate difference,RD),为暴露组的率与未暴露组的率之差。说明由于暴露增加或减少的率的大小。AR = Ie-Io= a/n1-c/n0

应用实例

  1. O’Kelly FD等人于1985年建立了一个82例海洛因静脉吸毒者随访队列,观察静脉吸毒的自然史:截至2010年,63%的随访对象已经死亡,平均死亡年龄为35. 9岁,63%的研究对象HIV阳性,71%HBV阳性。
  2. Pavarin,R. M等于1988年起开始观察471例可卡因依赖者,并按是否同时滥用海洛因将研究对象分为单一滥用可卡因组和可卡因+海洛因多药滥用组,比较这两组依赖者死亡率的差别。
  3. 张莉等于2002年11月在四川省凉山彝族自治州某市筛选、招募静脉吸毒人员376人,调查其社会人口学和吸毒行为特征。队列随访时间为1年,计算静脉吸毒人群的死亡率和死因构成。

注意事项

一、对照组的选择:队列研究的对照组常用形式可包括内对照、外对照、总人口对照三种形式,有时也采用上述两种以上的对照形式,以减少单一对照的偏倚,即多重对照。内对照可用于如上述Pavarin,R. M研究可卡因死亡率问题时,将可卡因依赖者分为单一滥用可卡因组(对照组)和可卡因+海洛因多药滥用组,则可评价合并海洛因滥用的可卡因依赖者的死亡风险是否比单一滥用可卡因大;内对照也可见于将研究组按滥用药物的剂量大小分为高、中、低剂量组,以其中某一剂量组作为对照组。外对照的应用如比较海洛因依赖者与甲基苯丙胺依赖者死亡率的差别时,以甲基苯丙胺依赖者作为对照组。总人口对照则可在如苯丙胺类兴奋剂滥用人群与全人群(对照组)艾滋病患病率差异比较等研究项目中应用。选择对照组时,应注意暴露组与对照组间除待研究因素外,其他因素应尽可能均衡可比。

二、偏倚的控制:队列研究设计阶段应该充分论证,研究开始前应制定科学合理的实施方案,严格质量控制与管理,以减少偏倚。队列研究常见的偏倚包括选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚等。队列研究,特别是前瞻性队列研究,应注意研究对象失访对研究结果的影响。

病例-对照研究

基本原理

病例-对照研究( case-control study)的概念最早见于1844年PCA Louis的著作。其基本原理是以现在确诊患有某特定疾病的患者作为病例,以不患有该病的人(但须与病例组具有可比性)作为对照,收集既往某个或某些危险因素的暴露情况(可通过查阅病历或问卷调查),在评估了各种偏倚对研究的影响后进行统计学检验,比较两组调查对象各因素的暴露比例是否有差异。若两组差别有意义,则认为该因素与疾病之间存在着统计学上的关联。病例-对照研究是从某种要研究的疾病出发,去探讨可能的病因,从时间上是回顾性的,所以又称为回顾性研究( retrospective study)。

例如,研究吸毒人群使用避孕套是否能降低罹患艾滋病的风险时可在吸毒人群中选取艾滋病患者作为病例组,以不患艾滋病的吸毒人员作为对照组,通过问卷调查等回溯被调查对象发生性行为时使用避孕套的情况,如经统计学检验认为与对照组相比,艾滋病组使用避孕套的比例低,则认为使用避孕套可减少吸毒人群患艾滋病的风险。其方法原理如下图所示。

 病例-对照研究方法原理简要示意图

病例-对照研究方法原理简要示意图

统计学分析

结合下图所示,在病例-对照研究统计分析时一般将资料整理成下表的样式。

病例-对照研究资料分析整理基本模式

病例-对照研究资料分析整理基本模式

如图所示,在病例对照研究中病例组(艾滋病组)暴露(不使用避孕套)比值为: ( a/( a + c) ) /( c/( a + c) ) = a/c

对照组暴露(不使用避孕套)比值为: ( b/( b + d) ) /( d/( b + d) ) = b/d

比值比OR =病例组暴露比值/对照组暴露比值= ( a/c) /( b/d) = ad/bc

OR的含义与相对危险度相同,指暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。

  1. OR>1说明疾病的危险度增加,叫作“正”关联,即该因素为罹患某疾病/结局发生的危险因素。
  2. OR<1说明疾病的危险度减少,叫作“负”关联,该因素为罹患某疾病/结局发生的保护性因素。

应用实例

近年来,基因组学技术,特别是全基因组关联研究( Genome Wide Association Studies,GWAS)在探讨基因在疾病的发病机制中大放异彩,而病例-对照研究就是此类研究的主要研究设计类型之一。杨梅等探讨5-HTR2A-1438A/G,COMTVal158Met,MAOA-LPR,DATVNTR和5-HTTVNTR基因多态性与女性海洛因依赖者边缘性人格障碍( borderline personality disorder,BPD)的相关关系时,就采用病例对照研究设计,在291名女性海洛因依赖者中选取了61名BPD患者作为病例组,并选取235名非BPD患者作为对照,比较病例组和对照组上述基因多态性分布的差异。

另一个典型的例子是将病例对照设计应用于探讨药物滥用与交通事故相关性的研究。Hallvard Gjerde等在挪威选取2003~2010年间死于交通事故的508名司机作为病例组,另外于2008~2009年间用分层多阶段整群抽样方法随机选取9261名未肇事司机作为对照组,比较二组血液样本中酒精和非法药物的浓度(即暴露因素),并采用多因素非条件Logistic回归模型进行数据分析。其结果表明酒精、苯丙胺、苯丙胺与苯二氮类药物同时使用是发生交通死亡的高危因子,其OR值分别为41. 6、41. 6、98. 2。

研究特点

实际应用中,病例-对照研究应注意与队列研究相区别,如下表所示。

队列研究和病例-对照研究的特点比较

队列研究和病例-对照研究的特点比较;注:来源于詹思延主编的《流行病学》(第7版)

注:来源于詹思延主编的《流行病学》(第7版)

实验流行病学研究

最早记载的对照试验发生在公元前605年。1747年,英国医师JameS Lind尝试用临床试验的方法来探讨坏血病(维生素C缺乏症)的病因及其治疗方法,该研究初步显示出了平行对照研究的科学价值。1948年,第一个现代随机化双盲临床试验发表于英国医学杂志,其研究设计包含了流行病学实验研究的每个重要特征。

基本原理

实验流行病学研究( experimental epidemiology)的原理在于根据预先确定的研究方案,将研究人群随机分为实验组(干预组)与对照组,将研究者所控制的措施人为给予实验组人群后,随访观察记录该措施的作用效果,并比较两组人群的结局,以判定措施效果。实验流行病学研究设计可详见《流行病学》等流行病学专著,其方法原理如下图所示。

 实验流行病学研究方法原理简要示意图

实验流行病学研究方法原理简要示意图

方法特点

  1. 实验流行病学是前瞻性研究,即干预在前,效应在后;实验流行病学的研究设计时间顺序合理,可进行因果判断,可用于验证危险因素的致病作用,也可用于评价某种疾病防治措施的效用。
  2. 研究设计是实验法而非观察法。与前瞻性队列研究不同,实验流行病学研究中研究者主动给予研究人群干预措施,而不是观察某项研究前已经存在的因素的效用。
  3. 随机分组:实验流行病学研究中采用随机方法将研究对象随机分配到一个或多个实验组和对照组,以最大程度的实现各研究组除待研究因素外,其他因素齐同可比,有效地控制研究中的偏倚。为在较短的时间内募集足够的受试者,随机对照试验多采用多中心研究,实际操作中可借助电脑系统进行中央随机分组。
  4. 设立均衡可比对照组:为科学评价干预因素的效应,实验流行病学设置对照组以有效控制不能预知的结局、霍桑效应和安慰剂效应等因素对研究效应指标的影响。此外,研究对象来自同一总体,以保证基本特征、自然暴露因素等相似。

有些研究,如果不能随机分组或者设立平行的对照组,则可称为“类实验”( quasiexperiment)。

同时也应注意到,实验流行病学存在以下缺点:

  1. 设计实施比较复杂,难度较大,同时应注意避免“沾染”和“干扰”问题的发生。
  2. 受干预措施适用范围影响,所选择对象的代表性有一定局限性,应注意结果是否能够外推至总体。
  3. 随访时间长,会出现不依从现象。
  4. 有时会涉及伦理学问题,研究的实施方案应依照相关程序报伦理委员会审批。

对照的意义和种类

实验流行病学的基本实验设计类型就是随机对照临床试验( randomized clinical trial,RCT),设立严密、合理的对照以客观评价干预措施的效应是实验流行病学研究的精髓所在。实验流行病学研究设计中对照的类型主要包括以下4类:

  1. 标准对照( standard control) (有效对照) :以现行最有效或临床上最常用的药物或治疗措施作为对照。如,徐国柱等评价丁丙诺啡舌下含片对海洛因依赖者脱毒的效果,以美沙酮治疗作为标准对照组。标准对照多用于优效试验、非劣效实验和等效实验。
  2. 自身对照( self control) :对同一研究对象进行试验和对照,比较用药前、后结局/效应指标的变化情况,以判断疗效。
  3. 交叉对照( crossover control) :将研究对象随机分配为甲、乙两组,甲组先给予试验因素,乙组给予对照因素。第一个阶段结束,间隔一段时间(洗脱期,应保证能消除前期试验因素的影响)后,甲组给予对照因素,乙组给予试验因素。与自身对照相比,交叉对照不仅利用自身前后比较评价干预因素的效应,同时还考虑了干预因素与对照因素实施顺序的影响。
  4. 安慰剂对照( placebo control) :安慰剂指没有任何药理作用的物质,应注意符合医学伦理要求。为评价可卡因治疗性疫苗的有效性,Martell,B A等进行的Ⅱ期临床试验中干预因素为霍乱B共价连接的琥珀酰去甲可卡因( SNC-rCTB),以生理盐水(含氢氧化铝)作为安慰剂对照,两组研究对象都接受美沙酮维持治疗。

应用实例

徐国柱等为评价丁丙诺啡舌下含片用于海洛因依赖者脱毒的效果及其不良反应,按照1∶1∶2的比例将海洛因依赖者随机分入丁丙诺啡10天组、丁丙诺啡14天组和美沙酮14天组(对照组),选取控制戒断症状总分、主要戒断症状评分、焦虑量表评分等作为结局指标。

Patrick G. O’Connor等将46名阿片依赖患者随机分为2组(两组患者社会人口学、近期药物滥用和治疗特征相似,具有可比性),分别在基础医疗服务门诊或传统的美沙酮药物维持门诊接受丁丙诺啡维持治疗。其研究结果表明,在基础医疗服务门诊接受丁丙诺啡维持治疗的患者12周结束时留治率高于美沙酮门诊组,阿片类物质尿检阳性率也较低,两组戒断症状方面区别不大。

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