阿片受体拮抗剂:纳洛酮

纳洛酮( NLX)化学结构与吗啡相似,主要区别为在叔氮位上以烯丙基取代甲基,6位羟基变为酮基。纳洛酮是常用的阿片受体拮抗剂,以盐酸盐( naloxone hydrochloride)使用。分子式为C19H21NO4. HCl·2H2O,分子量为399. 9。白色结晶、吸湿性粉末。溶于水、乙醇、烯酸和强碱。存储于避光、密闭容器中。

【制剂】 片剂:0.4mg。注射液:0.4mg/ml。

药动学

纳洛酮拮抗作用的效价是烯丙吗啡的30倍,不但可拮抗纯阿片受体激动药,还可拮抗激动-拮抗剂,但对丁丙诺啡的拮抗作用较弱。口服给药可被胃肠道吸收,但有显著的首关效应,仅为注射强度的1/50,一般注射给药,注射给药后的半衰期很短,静脉给药2~3分钟达峰,持续45分钟。肌内注射10分钟达到峰效,持续2. 5~3小时。吸收半衰期为11分钟,清除半衰期为30~78分钟。

本药亲脂性很强,约为吗啡的30倍,易透过血-脑屏障,脑内浓度是血药浓度的4. 6倍,血浆蛋白结合率为46%。主要在肝内代谢,代谢物与葡萄糖醛酸结合后由尿中排出。

药理作用

纳洛酮( NLX)对内源性和外源性阿片样物质具有特异性拮抗作用,是阿片受体的特异拮抗剂,对四种阿片受体(μ、κ、δ、σ受体)均有拮抗作用,对阿片μ受体的亲和力大于δ和κ受体,与阿片受体的亲和力比吗啡大。对正常人和动物产生很小的作用,对痛阈仅有很小的影响,在紧张(或应激)和炎症情况下会引起痛敏。其本身无明显药理效应及毒性,给人注射12mg,不产生任何症状;注射24mg,只产生轻微困倦。

静脉注射可快速翻转海洛因、吗啡及其他阿片类药物的作用,包括混合型激动-拮抗剂如丁丙诺啡、喷他佐辛和纳布啡等,但作用持续时间短,为1~4小时,与给药剂量和途径有关。对阿片类中毒者,小剂量( 0. 4~0. 8mg)肌内或静脉注射,可迅速翻转吗啡的作用,1~3分钟就可消除阿片类中毒引起的呼吸抑制、镇静、瞳孔缩小,以及严重中毒引起的血压降低、昏迷等作用。对海洛因成瘾者可迅速诱发戒断综合征。

纳洛酮还有抗休克作用,能阻断和逆转β-内啡肽(β-EP)的毒性作用,对抗休克时内啡肽的大量释放,对动物酒精中毒有促醒作用。

适应证

纳洛酮是临床上应用最广的阿片受体拮抗剂,常用于如下情况:解救阿片类镇痛药急性中毒;拮抗全麻后麻醉性镇痛药的残余作用;拮抗新生儿在母体受到麻醉性镇痛药影响所致的呼吸抑制;利用其激发戒断症状的特性,对可疑的阿片类依赖者作出诊断;用于治疗急性酒精中毒。纳洛酮常与某些阿片类镇痛药组成复方制剂,可以降低阿片类药物的滥用潜力。此外,NLX还可用于治疗以下疾病:

新生儿窒息综合征:新生儿窒息所致的缺氧缺血性脑病是造成新生儿死亡及小儿智力障碍的主要原因,研究发现新生儿窒息综合征患者脑脊液中β-EP含量明显升高,进而引起心肺功能障碍,而NLX能有效拮抗β-EP对中枢神经和呼吸的抑制,提高新生儿存活率,减少儿童智力障碍的发生。

婴儿蒙被综合征:婴儿蒙被综合征是由于缺氧和脱水致循环衰竭引起的复杂的病理生理过程,易发生多器官功能衰竭。由于脑组织缺氧缺血,循环衰竭,导致β-EP浓度升高和氧自由基大量释放,抑制中枢神经系统,损伤脑细胞膜,导致细胞膜结构破坏,通透性增加。NLX能有效消除β-EP对呼吸、心血管神经的抑制,改善呼吸和微循环、减轻脑水肿、增加心输出量,从而降低病死率和后遗症的发生率。

急性脑梗死:脑梗死发病时处于应激状态,下丘脑释放因子促进腺垂体释放β-EP,引起脑功能障碍,脑梗死后的神经损伤是造成神经功能缺损的主要原因之一。在脑缺血的病理过程中,内源性阿片肽起着重要作用,而NLX能有效拮抗β-EP的毒性效应,保护神经元,有利神经元功能的恢复。

抗休克:NLX能降低各种原因所致休克的发生率和病死率。其机制是:在休克时,β-EP大量释放,扩张血管,进一步降低血压。NLX通过对β-EP的拮抗作用,重新建立前列腺素和儿茶酚胺的循环机制,逆转低血压休克。

用法与用量

纳洛酮通常采用静注、肌注、皮下注射3种给药途径,因该药在肝内首关效应大,为了起效快,抢救及时,通常静脉注射,2分钟内起效,肌内注射和皮下注射起效稍慢些。也有建议用舌下给药和鞘内给药。

如果已知或怀疑阿片类中毒,开始静脉注射盐酸纳洛酮0. 4~2mg,需要时隔2~3分钟可重复给药。当总量达到10mg没有反应,可排除阿片类药物过量中毒。如果患者可能存在阿片身体依赖性,纳洛酮的用量就应降至0. 1~0. 2mg,以免催促戒断症状。

手术后用纳洛酮可以翻转手术中阿片类药物引起的中枢抑制,通常至少隔2分钟静脉注射0. 1~0. 2mg。每个患者情况不同,剂量滴定应保证有足够的镇痛,又有适宜的呼吸反应。要密切观察接受纳洛酮治疗的患者,有些镇痛药的作用持续时间超过纳洛酮的作用时间,需要重复静脉注射、肌内注射或皮下注射纳洛酮;或者换一种方法,为了维持对阿片受体的拮抗作用,建议静脉灌注盐酸纳洛酮。灌注速度要随患者的反应调整,建议注射或灌注的速度为每小时0. 4~0. 8mg。

孕妇在生产期间使用阿片类药物止痛引起婴儿抑制可以给孕妇静脉、肌内或皮下注射盐酸纳洛酮10μg/kg翻转,需要时隔2~3分钟重复,为了有较长时间的翻转作用,也可以给刚出生的婴儿一次肌内注射60μg/kg。

成人一般0. 4~1. 2mg,小儿0. 01~0. 03mg/kg,如无效,在2~3分钟内可再给1剂。临床治疗各种休克时先以0. 8~2. 0mg静注,而后以2. 0~8. 0mg加5%葡萄糖注射液250ml静滴,并根据病情调整滴速;治疗急性颅脑伤,每天0. 4mg/kg,3天后减至每天0. 2mg/kg,以后每天0. 1mg/kg;脑梗死、脑出血首次剂量2mg静注,然后以2~4mg加 5%葡萄糖注射液250ml静滴,每天1次;急性药物、酒精中毒,0. 4~2mg静滴,每1~2小时1次,直到清醒。上述剂量对急危重病的救治成功率,减少致残和病死率,均优于小剂量。NLX用于促瘾试验的用量与用法可参考《实用戒毒医学》第四章。

用药提醒

  1. 由于其作用时间短暂,单次剂量拮抗成功后,待作用消失有可能再度陷入呼吸抑制和昏睡。
  2. 拮抗术后麻醉性镇痛药时,痛觉的突然恢复可使交感系统活性增强,发生血压升高、心率增快或心律失常、肺水肿,特别在心功能异常或容量已相对过量的患者中更易出现,需引起注意。

不良反应:纳洛酮是一种安全性高、副作用小的药物,长期给予不产生依赖性;有引起室性心动过速和心室纤颤的报道;有致抽搐、突然死亡的报道;大剂量给药可见恶心、呕吐、厌食、血压改变及呼吸加快等,提示临床应用纳洛酮并非绝对安全,应多注意观察,减少严重不良反应的发生。某些手术后患者用纳洛酮对抗阿片类镇痛药过量可能出现血压降低或升高、心律不齐和肺水肿等反应。

孕妇及哺乳期妇女用药:属妊娠C级药物,孕妇和哺乳期妇女慎用。

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