内源性阿片肽与阿片受体

由于海洛因的中枢与外周作用以及成瘾、戒断主要与阿片受体、内源性阿片肽有关,因此有必要对阿片受体及内源性阿片肽的基础知识予以介绍。

内源性阿片肽( EOP)

是一类存在于体内的具有阿片样作用的多肽物质,具有和吗啡相似的生物学效应,这种效应可以被纳洛酮逆转。内源性阿片肽的发现与惯例不同,是先发现受体,然后才发现天然配体即内源性阿片肽的。迄今从脑内和外周组织找到的内源性阿片肽已经超过40种,大致可分为四类:①脑啡肽:包括甲啡肽和亮啡肽;②内啡肽:即β-内啡肽(β-EP) ;③强啡肽和新啡肽:强啡肽是目前已知的活力最强的EOP,生物活性是亮啡肽的700倍;④孤啡肽。

分布

β-内啡肽(β-EP)的分布没有脑啡肽那样广,主要分布在垂体前叶、中叶以及下丘脑的弓状核细胞,在杏仁核、中隔也有较高分布,但不存在于海马、大脑皮质及纹状体等脑区。弓状核神经细胞发出的神经纤维可以伸展到下丘脑的其他部分、丘脑、前连合附近等。β-内啡肽(β-EP)和脑啡肽来自不同的前体。β-内啡肽(β-EP)是和促肾上腺皮质激素( ACTH)一起生成的,简称POMC。外周血中含有β-内啡肽,其水平与ACTH的水平是平行的,存在昼夜节律性变化,血浆ACTH浓度明显升高的疾病,β-EP水平也相应升高,血中β-EP主要来自脑垂体。脑脊液中亦存在β-EP,在脑垂体全切除或垂体功能低下者,脑脊液中的β-EP水平仍和垂体功能正常者相似,说明脑脊液中的β-EP主要来自下丘脑的弓状核而不是垂体。

脑啡肽在体内分布很广,存在于所有脑区,在肾上腺髓质、胃肠道及胰腺等也有分布。在中枢神经系统,以纹状体、下丘脑和缰核、苍白球、杏仁核、延髓、脊髓的含量最高,尤其是纹状体的苍白球、下丘脑的视前区有很多生成脑啡肽的神经细胞,这些神经细胞周围的神经纤维中含很高浓度的脑啡肽。浓度稍低的中央导水管旁灰质和脑干也有分泌脑啡肽的神经细胞。大脑皮质、小脑的广泛区域脑啡肽的含量较低。脊髓胶质、交感神经节细胞、胃肠道黏膜下的神经细胞以及肾上腺髓质细胞也可以合成脑啡肽。脑啡肽的生成与很多多肽激素相似,先合成一个大分子的前体分子,经蛋白酶的作用逐步成熟,生成有生物活性的脑啡肽。脑啡肽的生成特点是一分子的前体中常含有几分子的甲啡肽和亮啡肽。人血浆中甲啡肽水平与β-EP水平是不平行的,它不具备β-EP水平的变化特点。血液中的甲啡肽来源于肾上腺髓质、胃肠道、交感神经节及其他外周的自主神经元。慢性肾衰竭患者血中甲啡肽的水平较高,这种升高的临床意义不大清楚。在针灸镇痛或电针刺治疗海洛因成瘾患者时,发现患者脑室脑脊液中的甲啡肽浓度升高。

强啡肽在脑中的分布与脑啡肽相似,在纹状体、海马、垂体后叶和黑质中浓度最高,它们的生物合成方式尚无详细研究。

孤啡肽是一种新发现的内源性阿片肽,广泛分布于中枢和外周组织,在中枢主要分布在新皮质、杏仁复合体、终纹床核、外侧隔核及其背外侧、缰核、视前区、下丘脑弓状核及正中隆起、海马齿状回、中脑PAG及中缝核群、脑干的孤束核、三叉神经脊束核。其中以下丘脑含量最高,中脑背盖腹侧区( VTA)及黑质致密区含量次之,海马含量较低。孤啡肽也存在于脊髓背角表层和侧角。孤啡肽在外周主要分布于胃肠道纵行肌、环行肌以及肠肌神经丛,也广泛分布于食管、胃十二指肠、回肠及结肠,在脾、血管壁、卵巢和白细胞也有分布。

生物学作用

内源性阿片肽分布广泛,在调节痛觉、内分泌、心血管、胃肠和免疫功能方面起着重要作用。大家可以在以下关于内源性阿片肽特别是β-EP的多种生物学作用的介绍中部分了解海洛因等外源性阿片类物质的作用。

一、与痛觉的关系:在人的脑室中注入β-EP可镇痛。电刺激大脑产生内源性阿片肽( EOP)及EOP受体密集的部位如中央导水管旁灰质,也可镇痛,这种镇痛效应可部分被纳洛酮逆转。纳洛酮并不能改变痛阈,但对痛阈特别高的人或用安慰剂也可出现镇痛效果的人,纳洛酮可能降低痛阈。在针刺产生镇痛效果时,脑脊液中β-EP的浓度相应上升,纳洛酮可以妨碍这种镇痛效果的出现。

二、对心血管的作用:主要是血压降低和心动过速。作用部位主要在脑干,使迷走神经张力增加,交感神经张力下降。在外周,通过对胆碱能神经及对来自内脏神经和肾上腺髓质的儿茶酚胺作用的调控发挥作用。在正常情况下,EOP对心血管系统功能的调节不起重要作用。在休克状态下,EOP对血压的调节可能有重要作用。在休克状态下,由于应激反应,β-EP和ACTH同时升高,甲啡肽水平也升高。这些EOP可能是产生休克的因素之一。临床研究证明纳洛酮对心源性和内毒素性休克有疗效。

三、对呼吸的作用:内源性阿片肽可能和支气管痉挛、呼吸暂停有关。

四、对内分泌系统的影响:主要通过对下丘脑调节激素分泌的控制来影响垂体激素的分泌,进而影响肾上腺、甲状腺、性腺等腺体的功能。①给人注射EOP,可使血清催乳素( PRL)水平明显上升,这种上升很容易被纳洛酮逆转。β-EP的可能作用位置是在中央隆起的多巴胺神经末梢的突触前受体,β-EP和这一受体的结合抑制了多巴胺的释放,使垂体PRL的分泌增加;②EOP对生长素( GH)的影响和对PRL的影响相似。阿片肽可以使人或大鼠血清GH水平上升,这种上升很易被纳洛酮逆转。但纳洛酮并不能改变睡眠时出现的GH分泌峰,也不能影响血GH对胰岛素低血糖的反应。由于PRL和GH对EOP的反应易被纳洛酮逆转,因而认为这些反应与μ受体有关。EOP引起GH升高的具体作用位置不太清楚,可能与PRL不同,估计作用于下丘脑。EOP对生长抑素和生长素释放激素的调控可能有不同机制;③EOP可使促性腺激素,尤其是黄体生成素( LH)明显下降。其作用位置也在下丘脑,干扰了下丘脑的促性腺激素释放激素( GnRH)的脉冲式分泌。由于纳洛酮在小剂量时就可使正常人血LH水平上升,所以认为和μ受体有关;④人工合成的长效脑啡肽类似物DAMME,可以抑制ACTH以及相关肽β-EP、β-LPH的释放,而纳洛酮只有在大剂量的情况下( 250g/kg体重)才能使血中ACTH及皮质醇的浓度明显上升。因此,EOP抑制ACTH的释放可能是通过对纳洛酮相对不敏感的δ受体。内源性阿片肽对ACTH存在一种张力性抑制,这种抑制存在于一天24小时的任何时候,但EOP和ACTH分泌昼夜节律无关;⑤研究证明,垂体后叶有浓度很高的强啡肽存在,而且和抗利尿激素( ADH)存在于同一个神经末梢中。于是,人们推测,强啡肽和ADH同时释放,然后强啡肽反过来作用于同一种神经末梢,来抑制ADH的进一步释放。这种作用不易被纳洛酮逆转,有关的受体为κ受体。EOP对催产素的释放也可有抑制作用,可能受和催产素一起释放的甲啡肽的调节。

五、与多种神经性疾病和精神性疾病的关系:①苍白球的多巴胺不足引起的帕金森病和因多巴胺过多引起的亨廷顿舞蹈症可能和EOP有关。给予阿片肽,可使前者加重,后者减轻,其原因是阿片肽抑制了多巴胺的释放。在亨廷顿病患者的苍白球和黑质,甲啡肽的浓度比正常人减少一半以上;②坏死性脑脊髓病(利氏综合征)的临床表现,包括呼吸暂停、昏迷等和急性吗啡中毒很像,给予纳洛酮可以使症状获得部分改善;③酒精中毒、巴比妥中毒引起的昏迷可能与EOP有关;④某种类型的精神分裂症可能与EOP释放过多有关,但很多结果自相矛盾,究竟EOP和精神分裂症是什么关系,在诊断和治疗上是否有潜在的意义,这些问题都需要进一步研究。

阿片受体

内源性阿片肽的作用是通过和靶细胞膜上的阿片受体结合后产生的。阿片受体属G蛋白偶联受体,该类受体具有相同的基本结构:一个细胞外氨基端区域,7个跨膜域以及一个细胞内羟基端尾区。阿片受体在人体内广泛存在,有着复杂的生物学效应,除了既往研究比较多的镇痛、耐受、成瘾机制以及对神经系统的影响和呼吸抑制的效应外,对心血管系统、免疫系统等也有着很重要的影响。阿片受体有多种亚型,主要包括μ、κ和δ受体,这3种受体称为“经典阿片受体”。另外还有“孤立阿片”受体,又称阿片样受体( ORL1),以及其他新型、较少了解的ε、λ、ι和ζ受体。阿片受体激动剂包括外源性阿片生物碱和内源性阿片肽,可以与一种或一种以上的阿片受体结合。阿片受体拮抗剂纳洛酮对μ受体亲和力极高,小剂量纳洛酮可以逆转μ受体和阿片配基的作用,对δ 和κ受体作用有限,要在很高浓度时纳洛酮才能抑制κ和δ受体和配基的结合。总之,阿片受体的分布部位涉及多方面功能区域,这些区域与疼痛的传入、整合及感受,精神情绪、呼吸循环调节及咳嗽反射、胃液分泌等有关。阿片受体与不同配体,及配体与不同受体的结合能力存在明显差异。不同部位的受体被相同激动剂激活可产生不同的生物效应。阿片受体与个体和种属生存有关的一些最基本反应如对伤害性刺激、应激、奖赏和主动性等反应密切关联。阿片受体对一些自主功能如呼吸、体温调节、胃肠运动及免疫亦有调节作用。

阿片受体的种类

一、经典阿片受体:μ、κ和δ阿片受体在脑内分布广泛但不均匀。这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪和行为有关的区域,集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓胶质区。这些复杂的受体可以被不同的激动剂激活,产生不同的生物学效应。分布于脑干的μ受体被吗啡激活后,可产生镇痛和呼吸抑制等作用,而分布于大脑皮质的κ受体被激活只产生镇痛作用而不抑制呼吸。不同阿片受体在中枢神经系统的分布,以及对不同阿片配体的结合能力存在差异。阿片受体的内源性配体为脑啡肽、内啡肽和强啡肽,对阿片受体的亲和力不同,但三者均可与一种以上的阿片受体结合。其中脑啡肽对δ型受体有较强的选择性,被认为是其内源性配体。强啡肽对κ型受体选择性较强,是其内源性配体。μ型受体的内源性配体为内啡肽(β-EP)或内源性吗啡。内啡肽在中枢神经系统与μ阿片受体呈镜像分布,对μ受体的结合力比对δ和κ受体的结合力高100倍。

二、阿片受体样受体( ORL1):一种新型的阿片受体,和经典阿片受体(μ、δ、κ) 有50%的同源性,但在中枢神经系统的分布上有很大区别,与已知阿片肽或阿片受体的特异性激动剂亲和力均很低,故命名为阿片受体样受体( ORL1受体),其内源性配体为孤啡肽,又称其为“孤立阿片受体”、“孤啡肽受体”。

三、其他阿片受体:除了μ、δ、κ和ORL1受体外,推测还有几种其他阿片受体,如ε、λ、ι和ζ受体。ε受体对β-内啡肽具有特异性。目前对ε、λ、ι和ζ受体特性了解得很少。

四、外周阿片受体:在中枢神经系统外也存在阿片受体,统称为外周阿片受体。外周阿片受体表达于外周神经,也表达于神经内分泌细胞(脑垂体、肾上腺)、免疫细胞、外胚层细胞、内皮细胞及角质化生成细胞。功能性阿片肽受体已经在多种外周组织、免疫细胞以及位于突触前的中枢和外周感觉神经末梢中发现。μ阿片受体广泛分布在脊椎和脊髓神经通路上,μ、δ和κ受体也表达于鼠的腹膜的外周神经末梢。

阿片μ,δ,κ受体在感觉神经元、背根神经节细胞和初级传入神经元均有分布。在感觉神经末梢触觉小体内的传入纤维和无髓鞘感觉神经末梢可找到阿片受体,但在交感节后神经元上无分布。外周阿片受体介导的镇痛作用对动物和人的炎性疼痛尤其显著。外周感觉神经的阿片受体受炎症的精密调控。位于炎性组织范围内的免疫细胞表达这些受体的内源性配体即内源性阿片肽,局部刺激以及释放剂能使内源性阿片肽释放引起局部镇痛,免疫系统受抑制可阻断这种作用。目前认为内源性阿片肽可由免疫细胞分泌,它们与感觉神经上的阿片受体结合,通过抑制这些神经的兴奋性和(或)炎症前神经肽的释放而产生镇痛作用。现有研究表明,细菌感染所致的局部疼痛可以阻止中性白细胞和单核细胞的流入,也可以减少了T细胞和B细胞迁移到淋巴结,表明疼痛可以抑制局部或全身的免疫反应。

在受伤组织局部给予小剂量经典阿片受体激动剂,并不能激动中枢神经系统的阿片受体,但可通过外周阿片受体介导而产生镇痛效果。当阿片受体激动剂结合一个具有高度极性亲水性的取代基后,可限制其进入中枢神经系统。洛哌丁胺是一种止泻药,对克隆的人μ阿片受体有高度亲和性和选择性,是μ受体激动剂。由于洛哌丁胺对于脂膜有高度亲和性,降低表面张力,在膜上积聚而不吸收,因此可作为外周μ受体激动剂。

阿片类药物全身应用常伴有副作用,如瘙痒、尿潴留、恶心呕吐、胃排空延迟以及便秘等,当镇痛作用消失后,副作用可能仍然存在。阿片类药物的副作用是作用于外周阿片受体引起的,如使用外周阿片受体拮抗剂,可特异性的减弱阿片类药物的外周副作用,而中枢镇痛作用保持不变。口服和皮下给予外周阿片受体拮抗剂甲基纳曲酮,可以减轻阿片相关的瘙痒及烦躁,迅速逆转吗啡引起的胃排空延迟。使用一种高选择性的外周μ型阿片受体拮抗剂阿维莫泮,可以缓解阿片类药物所致的厌食、恶心、腹胀、排便减少以及肠梗阻等症状。

阿片受体激动的效应

阿片受体属G蛋白偶联受体( GPCR),激动后一般产生抑制作用。当激动剂与阿片受体结合后激活Gi蛋白,使G蛋白的βγ亚基与α亚基解离。βγ亚基与α亚基分别介导了胞内多条信号通路的激活,如腺苷酸环化酶活性的抑制、G蛋白偶联受体激酶( GRK)、PKC和MAPK的激活等,关闭N型电压控制型钙通道( Ca内流↓),开放钙依赖性内控型钾通道( K外流↑),突触前膜递质( P物质等)释放↓,导致突触超极化和神经元兴奋性下降,阻止痛觉冲动的传导,发挥镇痛作用。纳摩尔级的阿片类药物不产生抑制作用,可通过激活兴奋性Gs蛋白而产生兴奋作用,故合用极低剂量的拮抗剂可显著增强阿片类激动剂的镇痛作用。使用极低剂量长效拮抗剂纳洛酮或纳美芬可显著降低术后患者的吗啡用量及呕吐、瘙痒等副作用的发生率。

经典的μ,δ和κ阿片受体激动后产生的效应如下表所示。

阿片受体的配基及激动效应

阿片受体的配基及激动效应
阿片受体的配基及激动效应

一、μ受体的分类、分布及作用

μ受体分为μ1和μ2受体,μ受体是吗啡等阿片类药物镇痛与成瘾的分子结构基础。阿片类药物的镇痛作用主要是激动μ1受体,μ2受体激动主要与不良反应相关。现有的阿片类药物对μ1受体的选择性无明显差别,未来药物研究方向是寻找选择性作用于μ1受体的药物。μ受体在中枢主要分布于丘脑、纹状体、蓝斑和孤束核。在中脑和纹状体中观察到高水平μ受体mRNA表达,脑皮质表达量很低。在基底神经节中的高水平表达暗示了该受体在运动控制中的作用。在丘脑中也观察到了高水平的μ受体mRNA,这很可能是μ受体激动剂调节脑中疼痛传导的分子结构基础。最近研究发现一些新型的μ受体。在吗啡6位有取代基的吗啡类似物,如6-β-葡萄糖醛酸吗啡、海洛因、6-乙酰吗啡等,都是新型μ受体的激动剂,但吗啡本身却不能和这些新型的μ受体结合。将6-β-葡萄糖醛酸吗啡、海洛因作用于μ受体基因敲除的小鼠,仍可产生抗伤害性反应,但吗啡却无效,说明6-β-葡萄糖醛酸吗啡、海洛因是通过选择表达μ受体基因产物发挥抗伤害作用的。此外,在μ受体基因敲除的小鼠中,仍有外显子2和外显子3的表达产物。这些都证实了新型μ受体的存在。μ受体主要介导镇痛、淡漠、欣快、瞳孔缩小、心率减慢、呼吸抑制、肠蠕动抑制、僵住症和成瘾性等,吗啡为其经典的激动剂,纳洛酮为其拮抗剂。μ受体兴奋可引起中枢效应、本能效应、内脏效应、内分泌和免疫效应。

1)中枢效应:正常情况下,γ-氨基丁酸( GABA)神经元强效抑制中脑腹侧被盖区的多巴胺神经元。GABA神经元表面有μ受体,激动μ受体,能抑制GABA神经,导致中脑腹侧被盖区的多巴胺神经元脱抑制性兴奋,增加中脑腹侧被盖区向伏隔核投射的多巴胺释放,激动多巴胺D1受体,引起犒赏效应,表现为欣快。

激动脑桥内侧网状结构的μ受体,抑制快动眼睡眠,使做梦减少,可用于治疗先兆流产、恐惧性失眠。当阿片戒断时,μ受体功能不足,引起快动眼睡眠反跳性增加,表现为多梦。

激动前额皮质内侧部的μ受体,能抑制非锥体神经元的电压依赖Na+内流,导致神经元去极化和兴奋困难,可以解释阿片引起轻度认知障碍的原因。

激动脊髓以上和脊髓μ受体,引起止痛效应。对持续性钝痛的疗效比间断性锐痛和内脏性疼痛好,适用于严重创伤、手术和烧伤引起的剧痛及癌症疼痛。当激动μ受体时,年长比年幼雄性大鼠对阿片的止痛效应敏感,尤其是阿片用量较低和疼痛较重时。因此,推测老年癌症患者应用阿片类药物的止痛效果可能比年轻人好。

激动μ受体能抑制蓝斑去甲肾上腺素( NE)神经元,从而抑制交感神经兴奋,表现为镇静、呼吸减慢、血压下降、肌无力、阳痿。当阿片中毒时表现为昏迷、呼吸深度抑制、肌肉松弛。阿片成瘾者用纳洛酮阻断μ受体,交感神经兴奋,表现为阿片戒断症状,如焦虑、失眠、呼吸加快、血压升高、躯体颤抖、男性自发射精、女性性兴奋;可乐定激动NE神经元突触前膜上的α2受体,抑制儿茶酚胺(包括NE和多巴胺)释放,抑制交感神经兴奋,减轻恶心、呕吐、腹泻、痛性痉挛和出汗症状。

2)本能效应:激动μ受体抑制乙酰胆碱释放,导致胃蠕动减少,引起食欲减退;抑制蛋白合成,导致营养不良。激动μ受体能抑制促性腺激素释放激素分泌,提高催乳素水平,阻断雌激素引起的促性腺激素释放激素和黄体生成素分泌,所以能抑制性欲。

3)内脏效应:激动μ受体,抑制肠道4-氨基吡啶和四乙胺( TEA)的K+通道,延长肠道的复极化,使肠蠕动减慢,用于治疗顽固性腹泻,也可引起便秘。

人类心脏上有μ受体,激动μ受体能刺激一氧化氮( NO)产生,减慢心率。相反,当阿片戒断时,NO产生减少,心率加快。

激动μ受体,能延长呼吸,这可解释阿片过量时呼吸抑制。当阿片戒断时,μ受体功能低下,呼吸加快。

4)内分泌和免疫效应:在缺乏胰岛素的糖尿病大鼠中,激动μ受体能降低血糖,可能是增加外周组织的糖利用所致。推测阿片戒断可恶化糖尿病,理论上讲,用美沙酮替代可避免这一问题,但尚待临床验证。

纳洛酮阻断μ受体,提高中性粒细胞聚集。阿片激动μ受体,推测能抑制中性粒细胞聚集。

二、δ受体的分类、分布及作用

δ受体有两种亚型,即δ1和δ2,人的δ受体mRNA主要分布于皮质、嗅球、海马、基底神经节、杏仁核和下丘脑。δ受体对甲啡肽和亮啡肽的亲和力大于强啡肽,对纳洛酮的亲和力很低,能够介导埃托啡和DPDPE对腺苷酸环化酶的抑制作用,并且这种抑制可被纳洛酮阻断。δ受体激动主要产生镇痛作用,但与μ受体激动后产生镇痛作用不同的是,μ受体激动后患者感觉舒畅和愉悦,而δ受体激动后患者会出现躁动难受。其原因一是它潜藏在细胞内部,二是δ受体是柄“双刃剑”,既镇痛,又致痛,因为运载受体的囊泡内含有致痛物质。当它受到疼痛或致痛药物的刺激后,由细胞内部到细胞表面镇痛,在镇痛的同时,内部的致痛物质也随之而出。因此在激活μ受体进行镇痛的同时,可用药物阻断δ受体,这样既可减少阿片类镇痛药用量,又可提高镇痛效果,同时又减少阿片类镇痛药的副作用。

δ受体的内源性配体是脑啡肽,脑啡肽选择性激动δ受体,引起五种效应。

  1. 神经系统:海洛因激活脊髓以上δ1受体,6-单乙酰吗啡激活脊髓以上δ2受体,在瑞士韦伯斯特小鼠实验中引起镇痛效应。故阿片除了激动μ受体外,还可通过激动δ1 和δ2受体发挥镇痛效应。
  2. 内分泌系统:人类脑啡肽激动δ受体,抑制下丘脑生长素分泌,推测儿童长期用阿片类药物,可抑制生长发育,但目前缺乏相关临床证据。在大鼠平稳时期,δ受体兴奋能升高大鼠催乳素水平,降低大鼠动情前期的黄体生成素水平,引起性欲减退。
  3. 循环系统: ARD-353是一种外周δ受体激动剂,能降低大鼠心肌梗死面积,吗啡激动μ受体,可减慢心率,对心肌梗死也有一定疗效。临床上,吗啡通过激动μ和δ受体,成为目前治疗急性心肌梗死的首选药物,但同时吗啡也激动κ受体,可引起心律失常,故使用时应谨慎。当心肌梗死患者戒断阿片时,宜用美沙酮替代。
  4. 呼吸系统:δ受体激动剂可强化舒芬太尼引起的呼吸抑制,阿片中毒时,激动μ、κ和δ受体,抑制呼吸。纳洛酮拮抗μ、κ和δ受体,可逆转这种抑制效应。
  5. 阿片耐受:当同时激动μ和δ受体时,促进阿片耐受;当激动μ受体但阻断δ受体时,衰减阿片耐受。

三、κ受体的分类、分布及作用

κ受体至少有κ1、κ2和κ3三个亚型,主要分布于下丘脑、伏核、黑质、三叉神经核腹侧区及孤束核。在大鼠脑部检测到大约5. 8kb的κ受体mRNA,在心、脾、肺、肝、肾及骨骼肌未发现κ受体mRNA,κ受体的内源性配体是强啡肽。

1)中枢效应:中脑多巴胺神经元上有κ和δ受体,但其数量只有GABA神经元上μ受体的几分之一。κ受体激动剂JRK820可抑制中脑-边缘通路,促进伏隔核的多巴胺释放,故可抑制吗啡犒赏效应。由于吗啡激动中脑μ受体>激动κ受体,故总的还是引起犒赏效应。

激动κ受体,抑制中脑-边缘多巴胺通路,可引起心绪不良;当阿片戒断时,中脑-边缘多巴胺通路脱抑制兴奋,可诱发躁狂和精神分裂症。激活κ受体有抗癫痫效应,当戒断阿片时,κ受体功能不足,引起肌肉抽动。

2)外周效应:激动κ受体能抑制眼内房水的流动率,降低眼压,理论上能治疗青光眼,但临床上有待验证。当阿片戒断时,κ受体因敏感性下降导致功能不足,理论上能增加眼内压,恶化青光眼,临床上尚无阿片戒断恶化青光眼的报道,不过,用美沙酮治疗理应避免这类问题。

激动κ受体可引起心律失常,κ受体拮抗剂盐酸纳美芬可用于治疗急性缺血性脑梗死,推测激动κ受体可诱发急性缺血性脑梗死。

给去脑的猫静脉注射κ受体激动剂U-50488 13~310mg/kg可引起膈神经超级化,使其兴奋困难,抑制腹式呼吸,胸式呼吸代偿性增强,引起呼吸急促。

激动κ受体可抑制阿片戒断,当阿片戒断时,κ受体功能不足,可加重阿片戒断症状。

四、孤啡肽受体的分类、分布及作用

利用已知的序列,人们发现了新的阿片受体——孤啡肽受体( ORL1受体),孤啡肽被认为是ORL1受体的内源性配体。从端脑到脊髓中均有孤啡肽受体分布,但以下丘脑及边缘系统含量最丰富。在外周的分布主要见于胃肠道、脾、白细胞。此外,血管平滑肌细胞、心房内皮细胞、卵巢、胎儿肾等也有较高分布。孤啡肽受体的广泛分布提示它可能参与多种生理功能的调节。尽管孤啡肽及其受体ORL1分别与阿片类及其受体分子的一级结构相似,但孤啡肽的生物学功能与阿片类存在很大差别。

  1. 对运动系统的影响:孤啡肽可使小鼠自立活动与探究行为增强,孤啡肽可以促进大鼠水平运动和垂直运动,同时增加探索行为。纳洛酮不能抑制这种作用,而多巴胺受体阻断剂和安定可以抑制,说明孤啡肽可能是通过增加多巴胺的释放来促进运动的。
  2. 对免疫系统的影响:在人类免疫系统,ORL1mRNA在T、B淋巴细胞及单核细胞均有表达,孤啡肽免疫阳性反应见于脾脏和白细胞。脑室内注射孤啡肽对未经创伤应激处理的正常大鼠NK细胞活性无明显影响,而较大剂量则对正常大鼠NK细胞活性产生明显抑制效应。孤啡肽可改善机体免疫功能低下,孤啡肽对免疫功能的调节是通过孤啡肽受体实现的。
  3. 对学习和记忆的影响:孤啡肽广泛分布于参与记忆形成的海马、杏仁核等。大剂量的孤啡肽可抑制海马神经元的突触后电位以及突触的可塑性如长时程增强,表明孤啡肽可通过抑制海马的突触传递而影响学习记忆。孤啡肽对学习与记忆具有双向调节作用,极低剂量孤啡肽可改善小鼠学习与记忆功能,高剂量具有损害作用。
  4. 对消化系统的影响:孤啡肽在下丘脑含量丰富,而下丘脑存在摄食中枢,因此孤啡肽对消化系统有一定影响。孤啡肽具有促进食欲作用,微量注入下丘脑腹侧正中核或伏隔核引起食欲增加。孤啡肽还能促进大肠平滑肌收缩。
  5. 对心血管系统的影响:孤啡肽通过中枢及外周途径降低动脉血压。孤啡肽的中枢作用可能是通过抑制延髓吻端外侧核与心血管活动有关的中枢而抑制支配心脏的交感神经,激活副交感神经实现的。其外周作用可能是通过提高一氧化氮合成酶活性,从而促进血管内皮舒张因子(一氧化氮)的产生增加,进而调节局部器官血流。孤啡肽的心血管作用可能与其对交感、副交感神经和下丘脑—垂体激素调节有关。
  6. 对泌尿系统的影响:清醒大鼠静脉注射孤啡肽后尿量大大增加,同时尿钠降低。脑室注射则产生利尿或抗利尿作用。内源性孤啡肽可能有中枢性调节水平衡作用,最终调节动脉压,有望成为一种有临床应用前景的利尿剂。
  7. 对听力系统的调节:缺失ORL1受体的成年小鼠,长期噪音处理后,听力不能完全恢复。ORL1基因被敲除的小鼠对空间定位的注意力增强,提示孤啡肽或ORL1对空间定位有调节作用。此外,ORL1基因敲除小鼠在适当的爆破损伤后不能充分恢复其听力,但在同样情况下正常小鼠却能充分恢复其听力,说明孤啡肽可能参与听力系统的调节。

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