阿片受体拮抗剂:纳曲酮

纳曲酮( naltrexone)系羟氢吗啡酮的衍生物,化学结构与纳洛酮相似,只是N-上的烯丙基被环丙甲基取代。纳曲酮是作用类似纳洛酮的特异性阿片受体拮抗剂。通常用其盐酸盐( naltrexone hydro-chloride)。分子式为C20H23NO4·HCL,分子量为377. 9。1956年由美国杜邦公司合成,1984年上市。

【制剂】片剂:5mg,50mg。糖浆剂:10mg/10ml。

药动学

口服给药,胃肠道良好吸收,有显著的首关效应。口服1小时后纳曲酮和主要代谢产物6-β-纳曲醇达到最大血药浓度,生物利用度为50%~60%。与血浆蛋白结合率为20%,人体总清除率为1. 5L/min,分布容积是16. 1L/kg。口服纳曲酮的清除半衰期为4~10小时,6-β-纳曲醇的清除半衰期大约为13小时,作用时间可达24小时。95%在肝脏代谢。t1/2分别为3. 9小时和12. 9小时,长期用药者,t1/2延长,可达16. 8小时。纳曲酮及主要代谢产物6-β-纳曲醇经肾脏排出为主,纳曲酮的肾清除率为127ml/min,主要由肾小球排出,6-β-纳曲醇的肾清除率为253ml/min,由肾小球与肾小管共同排出,粪便排出很少,纳曲酮以原形在尿排出<1%,6-β-纳曲醇以原形或结合物形式排出占38%,可能存在肠肝循环。

药理作用

纳曲酮本身无任何内在生物活性,在体内与阿片受体亲和力强,可完全阻断外源性阿片类物质与阿片受体结合,纳曲酮与阿片受体特别是与μ受体的亲和力为纳洛酮的3. 6倍,与μ、δ、κ三种受体亲和力分别为1. 08、6. 6、8. 5Nm,对μ受体的亲和力最大,约为后两者的6. 8倍,50mg纳曲酮可阻断静脉注射25mg纯海洛因的药理作用,时间达24小时,且在72小时内都有一定的阻断作用,加大剂量可延长阻断时间。长期给予阿片类物质和纳曲酮,可阻断阿片类物质产生躯体依赖。

纳曲酮的作用强度为烯丙吗啡的17倍,纳洛酮的2倍,其长效作用与其结构上存在的N-环丙基的功能基团有关。其临床作用特点为:无耐受性与依赖性,长期使用不会依赖;作用可逆,有效期过后可逐渐恢复正常状态;不影响内啡肽的合成与代谢。

适应证

目前此药只有口服剂型,纳曲酮理论上适用于外源性阿片类物质依赖的催促脱毒治疗或麻醉戒毒,以及脱毒后的康复治疗和预防复吸。但到目前为止,催促脱毒治疗因可能引起严重的戒断综合征甚至意外,故需要相当严格的条件和经验,不可随意为之。纳曲酮抗复吸治疗是通过其对阿片受体的阻断作用,减弱或消除阿片类物质的正性强化作用,形成隔离层保护个体免受阿片类物质的作用来实现的。从各方面资料来看,纳曲酮抗复吸的近期疗效良好,可明显提高操守率,用一天纳曲酮可得到一天的保护,但停用纳曲酮后的远期效果如何,是否能明显降低复吸率,由于数据资料收集的困难及资料的准确性较差,尚无统计学依据。纳曲酮抗复吸治疗的时间一定要长,最少半年,长则2年,并需要同时配合其他辅助治疗措施,如行为矫正、心理治疗、家庭治疗等。

纳曲酮对于酒精依赖的防复吸治疗有辅助作用。短期的研究( 12周)表明其可降低对酒的渴求和饮酒次数。长期使用的有效性是有限的。在纳洛酮治疗期间饮酒的患者报告纳曲酮可降低饮酒的愉快感觉,这可能是其阻断饮酒引起的内啡肽的分泌。

用法与用量

纳曲酮用做阿片类成瘾者脱毒后的防复吸治疗必须在患者脱毒后7~10天才能开始用药,而且在用药前必须做纳洛酮激发试验和尿吗啡检测,尿检阴性、纳洛酮激发试验阴性方可用药。纳洛酮激发试验开始用纳洛酮0. 2mg静脉注射,观察30秒。如果没有出现戒断症状还需加大静脉注射剂量0. 6mg,观察30分钟。如果结果仍然无法确定,可用1. 6mg再次激发。有的激发试验用皮下注射0. 8mg代替静脉注射。

开始的治疗用量是25mg,如果没有出现阿片戒断症状,治疗剂量可在一周内增至每天50mg。服用剂量稳定后也可每周1、3、5给药,剂量为100mg、100mg、150mg。维持时间以6个月到2年为宜。纳曲酮辅助治疗酒精依赖的推荐剂量为每天50mg。

注意事项

治疗开始半年之内,每月查肝功能1次,半年后视情而定;每月尿检1次;阿片类依赖现症患者禁用;接受阿片类镇痛药治疗者禁用;纳洛酮激发试验阳性者禁用;任何以前曾对纳曲酮过敏者以及急性肝炎、肝衰竭者禁用;吗啡尿检阳性者禁用;孕妇慎用。

在使用纳曲酮催促戒毒或麻醉戒毒时,要注意循序渐进,控制用量,防止诱发严重的戒断反应,使治疗难以坚持。麻醉戒毒时,患者意识完全被剥夺,除麻醉意外,需注意戒断反应导致的意外,应用范围应严格限制。麻醉戒毒法要求由具有临床麻醉经验和丰富戒毒经验的医师来实施。病例选择要求无明显心血管及呼吸系统合并症,既往戒毒时无异常呕吐和异常狂躁者。麻醉期间要有专人监护,按全身麻醉要求进行监测。纳洛酮和纳曲酮用量要由小剂量开始,以不诱发严重戒断反应、脱毒者较为安静为原则。对无意识者要防止躁动、跌伤、挣扎及皮肤擦伤。注意监测血压、呼吸,密切观察有无恶心、呕吐及胃内容物反流,防止误吸致吸入性肺炎、肺水肿,甚至窒息的发生。胃内容物反流误吸在咳嗽反射抑制时较难观察,一定要认真仔细。应备好各种急救药品和器材,应具备气管内插管和心脑复苏及人工控制呼吸的设备和能力,对条件差、技术不到位、不具备心肺复苏能力的单位,禁止进行催促戒毒和麻醉戒毒。

不良反应

接受纳曲酮治疗的阿片类成瘾患者可出现睡眠困难、体力下降、焦虑、烦躁、腹部疼痛、恶心、呕吐、食欲降低、关节痛、肌肉痛和头痛等不良反应。其他不良反应包括头晕、便秘、腹泻、口干、射精延迟、皮疹。偶有血小板减少。高剂量可引起肝细胞损伤、转氨酶升高。其中有些不良反应是与阿片戒断有关。

药物相互作用

  1. 除麻醉性镇痛药与含阿片类药物外,纳曲酮与任何药物合用,都不会影响所用药物的作用。
  2. 在使用含阿片成分的药物治疗感冒、咳嗽、腹泻时,可使药效减弱。
  3. 在外科手术或需用麻醉性镇痛药镇痛时,应暂停使用纳曲酮。

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