自身耐受与自身免疫

免疫系统的一个主要特征是它能够区别自身抗原与非己抗原。功能上成熟的淋巴细胞仅对外来抗原进行识别与应答,但不能识别和(或)应答自身抗原。 免疫耐受性(immunologic tolerance)指机体对抗原刺激的特异性无反应状态,亦称免疫无反应性。免疫耐受性可分为天然耐受性与获得耐受性。天然耐受性是指免疫系统在胚胎发育期接触了抗原性物质,当其成熟后不能识别与应答这些抗原。机体对胚胎期接触过的自身抗原所呈现的这种天然耐受性称为自身耐受(self tolerance)。获得性耐受是在成年期接受大量非己抗原刺激诱导而形成的。

同一种抗原既可以是免疫源性的,也可以是耐受源性的,取决于多种因素包括抗原的剂量以及暴露途径。促进免疫耐受的因素是大剂量抗原、持续存在的抗原、经静脉或经口导人、缺乏佐剂以及低水平的协同刺激等。

自身免疫(autoimmunity)指机体因丧失自身耐受性而导致对机体自身抗原的免疫反应。由此而引起的疾病则称为自身免疫病(autoimmune diseases)。

自身耐受性

  1. 主动的学习过程: 自身耐受是一个主动学习的过程,而不是遗传的性质。潜在自身反应性淋巴细胞被防止变成在功能上对自身抗原具有反应性,或在遇到自身抗原时被灭活。
  2. 克隆选择:所有淋巴细胞在成熟过程期间都要遇到自身抗原,结果导致耐受性而不是激活。淋巴细胞对自身抗原发生耐受性的主要机制是克隆缺失(colonal deletion)与克隆无能(colonal anergy)。Burnet的克隆选择学说指出,机体内存在105~107株免疫活性细胞,各株细胞都具有能与相应抗原决定簇起反应的、特异性的受体。每株细胞仅识别一种抗原而产生免疫应答。一旦某个细胞株因接触某种抗原而被清除(死亡或失活),则造成机体对该种抗原的免疫耐受。
  3. T细胞对自身抗原耐受的机制:T细胞在胸腺内发育,经过选择(selection)过程而成熟或死亡。某些T细胞株表达的受体(TCR)能特异性识别自身多肽——MHC复合体,当这些未成熟的细胞遇到相应自身抗体时,则被清除或灭活。这个过程称为阴性选择(negative selection)。而那些表达不识别自身抗原TCR的细胞株则被保存下来发育成熟,称为阳性选择(positive selection)。
  4. B细胞对自身抗原耐受的机制:B细胞在骨髓内发育,其最初表达的抗原受体是IgM。IgM+B细胞株与相应自身抗原的相互作用导致克隆清除或克隆无能。在骨髓内未遇到相应抗原的B细胞株继续发育成熟,表达IgM与IgD,并进入外周淋巴组织。IgM+B细胞、IgD+B细胞与抗原的相互作用引起体液免疫反应。据认为B细胞表面的IgM释放致死性或抑制性信号,而IgD则发放刺激信号。

现将机体内T细胞与B细胞对自身抗原产生耐受性的机制作一简要比较:

T细胞与B细胞的自身耐受性

自身免疫

发生机制

  1. 自身抗原结构的改变:某些外界刺激如紫外线、化学物质、药物、病毒感染等可引起自身组织抗原结构的改变,导致自身抗体的产生。
  2. 隐蔽抗原的释放:隐蔽抗原是指机体内某些与免疫系统在解剖位置上处于隔绝部位的抗原成分,如眼晶体、甲状腺、精子等。例如,输精管结扎后可形成抗自身精子的抗体,眼球损伤则可发生交感性眼炎。
  3. 交叉抗原:某些细菌和病毒的抗原与人体某种组织抗原结构相同,有共同抗原性,因此在感染这些细菌或病毒后,机体针对细菌或病毒抗原所产生的抗体和致敏淋巴细胞对自身的有关组织也可发生免疫反应。

自身免疫病的基本特征

  1. 患者血液中常可检出高滴度的自身抗体和(或)与自身组织发生反应的致敏淋巴细胞。
  2. 通过输入患者血清或淋巴细胞可使疾病被动转移。
  3. 可用实验动物复制出相似病理模型。
  4. 病情与抗体滴度密切相关。
  5. 病情常反复发作、迁延不愈。

皮肤科常见的自身免疫病

血清中可检出特异性自身抗体的皮肤科疾患包括SLE、干燥综合征、系统性硬皮病、皮肌炎、重叠综合征、混合结缔组织病、天疱疮、类天疱疮、妊娠疱疹、疱疹样皮炎、获得性大疱性表皮松解症、多形性红斑、Wegener 肉芽肿、白癜风、斑秃等。

自身抗体的检测

常用的检测方法

通常通过分析体液中某种自身抗体的存在或水平来研究自身免疫。目的是鉴定一两个自身抗体为某种自身免疫疾病的标志,例如血清中抗Sm抗体可以作为系统性红斑狼疮的标志抗体。

  1. 免疫荧光技术将抗体(或抗原)标记上荧光色素,再与相应抗原(或抗体)结合,在荧光显微镜下进行检测。 荧光抗体免疫染色法可分为直接法、间接法和补体法。最常用的是间接法,以已知抗原为底物与待检血清孵育,使血清抗体与底物抗原结合,再滴加荧光素标记的抗体(第二抗体)。临床常用间接免疫荧光技术检测SLE等结缔组织病的抗核抗体,大疱性疾病的抗表皮细胞间抗体、抗基底膜带抗体等。
  2. 免疫酶技术基本原理与免疫荧光法相同,但无需使用荧光显微镜检查。
  3. 免疫扩散及免疫电泳技术常用以检测抗Sm、RNP、Ro/SSA、La/SSB、Sc170等自身抗体。
  4. 酶联免疫吸附技术(ELISA)。
  5. 放射免疫技术。
  6. 免疫沉淀技术敏感度极高,可用来检测某些低滴度的自身抗体,如白癜风患者血清中的抗黑素细胞抗体等。

新的测定技术

蛋白动态学(proteomics)是大范围研究蛋白的表达、功能及相互作用的一门科学。像基因动态学(genomics)-样。蛋白动力学可以利用极小量体液并联分析数以百计的抗原肮体。目的是鉴定在疾病时上调的或下调的、由mRNA转录本编码的蛋白/多肽。

不同于耗时的免疫扩散和电泳技术,新近面世的蛋白方阵分析(protein arrays)可以同时测定多个病人的多种自身抗体。目前,许多高质量的抗原包括重组抗原已经商品化。蛋白方阵分析分为平面方阵( planar arrays)与非平面方阵(nonplanar arrays)。

  1. 平面自身抗原方阵分析(基因芯片技术)包括玻片微斑点( microspots)、聚苯乙酰微板(nu -croplates)、硝化纤维素膜及线性免疫印迹系统等。
  2. 非平面方阵分析(液体方阵)利用微颗粒进行流式细胞计数测定。目前,荧光微粒技术已商品化。

结缔组织病的自身抗体

结缔组织病患者体液内含有针对细胞核与细胞质抗原的自身抗体,临床上,这些自身抗体尤其抗核抗体可以作为临床诊断、鉴别诊断以及疗效观察的重要指标之一。

自身抗体与结缔组织病
抗双链DNA SLE
抗单链DNA SLE、其他结缔组织病
抗组蛋白 SLE、药物性SLE、类风湿关节灸
抗PL(磷脂) SLE、系统性硬皮病
抗Telomere(端粒) SLE
抗Sm SLE(标记抗体)
抗PCNA(增生性细胞核抗原) SLE
抗DNP(脱氧核糖核蛋白) SLE
抗Rib-P(核糖体磷蛋白) SLE
抗Nu(核小体) SLE、系统性硬皮病
抗RNP(核糖核蛋白) 混合结缔组织病、SLE
抗EC(内皮细胞) 混合结缔组织病、系统性硬皮病
抗Ro/SSA 干燥综合征
抗La/SSB 干燥综合征、SLE
抗α-fodrin 干燥综合征、SLE
抗角蛋白 干燥综合征
抗CCP(环胍氨肽) 干燥综合征、类风湿关节炎
抗核仁RNA 系统性硬皮病
抗TOPO Ⅰ(拓扑异构酶Ⅰ,Scl-70) 系统性硬皮病
抗TOPOⅡ 系统性硬皮病
抗Th/To(7-2 RNP) 系统性硬皮病
抗 Fibrillarin(U3 RNP) 系统性硬皮病
抗着丝点 CREST(标记抗体)
抗PM-Scl 多发性肌炎、系统性硬皮病,重叠综合征
抗PMI 皮肌灸、多发性肌炎
抗Mi-1,Mi-2 皮肌炎
抗Ku 皮肌炎
抗SRP(信号识别颗粒) 皮肌炎
抗 Jo-1/PL-1,PL-7,PL-12 皮肌炎
抗FcεR Ⅰ α(Ⅰ型lgE Fc受体α链) 皮肌炎
抗RANA 类风湿关节炎

大疱性疾病的自身抗体

大疱性疾病患者血清中可检出组织器官特异性的自身抗体:天疱疮的抗表皮细胞间抗体;大疱性类天疱疮、妊娠疱疹与获得性大疱性表皮松解症的igG抗基底膜带(BMZ)抗体;线状IgA大疱性皮病的IgA抗BMZ抗体;疱疹样皮炎的IgA抗真皮乳头抗体(抗肌网状纤维鞘抗体、抗麦胶蛋白抗体、抗网硬蛋白抗体)。 近年来,随着分子生物学技术的飞速发展,人们对于大疱性疾病自身抗体的靶抗原(自身抗原)有了比较深刻的了解,现作一简要介绍。

自身免疫性大疱病的靶抗原

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