兜甲蛋白(loricrin)

兜甲蛋白一词来源于拉丁语的lorica,意为保护性外壳。人的兜甲蛋白由315个氨基酸组成,分子量为25.8 kDa,其氨基酸组成与从包皮表皮纯化得到的角质包膜接近,含有丰富的甘氨酸、丝氨酸及半胱氨酸。兜甲蛋白是一种带正电荷的、高度不溶于水的蛋白,这种不溶性在被交叉连接进角质包膜前即存在,其原因可能部分来自其甘氨酸及其他疏水基团含量及双硫键的形成。

兜甲蛋白表达在细胞分化的后期,开始出现在表皮颗粒层,是角蛋白透明颗粒中的高硫成分。在鼠表皮兜甲蛋白聚集于小圆而致密的L颗粒中,而非大F颗粒。但除了外泌汗腺导管外,人的表皮中还未见有L颗粒的报道。应用抗兜甲蛋白抗体标记发现,人的兜甲蛋白聚集在颗粒层的F颗粒中,和丝聚合蛋白原在一起。但在角质层,兜甲蛋白抗原标记则位于细胞的周缘,即角质包膜。因此在颗粒层,尽管内披蛋白与丝聚合蛋白原被同时储存于F颗粒中,但两种蛋白的最终去向却不相同。不同于丝聚合蛋白原,在角质层兜甲蛋白被转谷氨酰胺酶交叉连接在角质包膜上,成为角质包膜的—个重要组成。

基因结构特征及表达

人兜甲蛋白基因结构与内披蛋白基因结构相似,很小的第1外显子,整个编码均在第2个大的外显子中,编码区很大部分由类似的重复序列组成,而这种重复在生物进化中,不同种类中并没有保留,在5’端非编码区也有单个长为1188bp的内含子。更有意义的是,两基因位点十分靠近,均位于第1染色体的q21区,与丝聚合蛋白原基因位点相邻。计算机分析显示两基因蛋白产物两末端肽链序列有相当程度的同源性,尽管两者内部多个重复共有序列部分并无同源性。这些特征提示兜甲蛋白和内披蛋白两基因很可能由共同的先祖基因复制而来,随后由于内部序列的进化有别而趋异。

尽管兜甲蛋白与内披蛋白基因结构相似,两者的表达都和细胞的终末分化相关,功能也一致,均是形成角质包膜的前体成分,但两者的表达有较大差异:

  1. 在正常人表皮分化进程中,兜甲蛋白在表皮表达得较迟,最初出现在颗粒层,而内披蛋白在棘层即已有表达;
  2. 兜甲蛋白的表达主要限于表皮,而内披蛋白则见于所有复层鳞状上皮及尿道移行上皮;
  3. 兜甲蛋白在毛囊的表达仅限于毛囊漏斗部,而内披蛋白则还见于峡部、内外毛根鞘、部分毛干以及皮脂腺导管;
  4. 10-6 mol/L维A酸可以完全抑制兜甲蛋白的表达,而对内披蛋白则无影响。

兜甲蛋白结构特征

兜甲蛋白的蛋白分子两端为高谷氨酰胺赖氨酸末端,中间为三个高甘氨酸-丝氨酸区组成的甘氨酸环基元,其间由两个小的高谷氨酰胺区分隔。甘氨酸环基元的特点是高含量的甘氨酸、丝氨酸以及半胱氨酸。这些脂肪族氨基酸常常形成串联的类重复序列(甘丝半胱)n。这种结构也见于K1及K10非α螺旋末端功能区。据认为,这种高甘氨酸丝氨酸序列可以形成一种类似的见于角蛋白的Ω环。通过这种Ω环之间的相互作用,兜甲蛋白可以将角蛋白纤维丝固定在细胞周边角质包膜上。

兜甲蛋白基因的调节

人兜甲蛋白基因转录启动子区在TATA框上游13 bp处,有一AP1结合位点。基因突变实验表明,改变这个AP1位点的序列,可以完全抑制角质形成细胞中兜甲蛋白启动子的活性,提示这个AP1位点在兜甲蛋白基因转录调节的重要性。在细胞终末分化过程中,兜甲蛋白和丝聚合蛋白表达的转录调控密切配合,均在颗粒层开始出现,是角质形成细胞终末分化的标志之一。和对丝聚合蛋白的作用一样,细胞外Ca2+浓度及维A酸对兜甲蛋白的表达也有重要的调节作用。培养的人角质形成细胞在无血清培养液中,只有当细胞外Ca2+浓度达到0.1 mmol/L时才开始有兜甲蛋白的表达。维A酸的作用则与之相反。在10-8 mol/L时,维A酸即可以完全拮抗Ca2+诱导的兜甲蛋白mRNA的表达。

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