皮肤毒理学

皮肤毒理学是毒理学对各个毒性靶器官深入研究过程逐步形成的学科分支,它研究药物对皮肤的毒性作用,其性质、原理、方式以及剂量和时间与毒性发生、发展的关系。

局部用药的毒理研究是用毒理学方法研究药物对局部皮肤,以及经皮吸收后对系统、器官的毒性作用及其毒性靶器官的病变,是药物安全性评价的组成部分。毒性是指某种有毒物质损害机体的能力,按损害能力的大小,毒性反应的程度可使靶器官发生亚临床的病理生物学改变直到机体死亡。

毒物的概念是相对的、有条件的,它与非毒物之间并无明确的界限。食物、药物与毒物的关系即如此,关键是剂量和接触途径。对药物而言,药效与毒性关系就是剂量(浓度)的移行关系,所以治疗剂量(浓度)都必须有依据和范围;改变给药途径就会改变这种关系,例如,很多外用药说明书的[特别注意]项内都关照勿接触眼部,或勿误服等等。

在明确毒理学定义及毒物概念的前提下,皮肤病学领域关注的毒理学内容是临床如何安全用药(包括局部和系统用药)和研制皮肤病新药的安全评价的问题,讨论这两个安全问题之前首先要弄明白什么是安全牲。

安全性的含义

安全性(safety)这个术语很难下明确的定义,它是危险性(risk)的反义词。有代表性的解释是:“在具体条件下接触某一药物或化合物不发生损害的‘实际把握’就是安全性”;或解释为“社会或个体‘可接受’的危险性的反义,低于这个可接受的危险性就是安全,否则就是不安全”。因此,除非对“实际把握”和“可接受”这两个提法下—个定义,否则安全性的含义有相对性,不易精确表达,但临床用药的安全性的重要性,却是摆在首位的。因此,对药物安全性的研究和了解应尽可能全面。

药物拍临床研究阶段,已具备了一套以毒理学实验研究为基础的、适用于各类新药研制的安全性评价原则和方法。这是—个不断总结、改进、相对完善的程序。国内对新药安全性评价已较其他实验研究领域率先实施《非临床研究优良实验室质量管理规范》(GLP)。安全的概念和措施最终是为临床用药考虑的,如何参照临床前安全性评价研究结果进行安全用药,临床医师有最大的主动权和应负最大的责任;从临床上亦可发现和反馈许多安全的新问题。另一方面,如前所述,从临床剂量下发现的不良反应仅仅是安全问题的一部分,对潜在的、用药的中远期出现的、停药后后遗的、使用极限剂量或个体耐受性差的情况下出现的、在意外的超极限剂量下发生的,以及可能存在的由于病情严重、遗传缺陷、特殊病理状态或合并用药引发的安全问题,这不是近期临床观察或一篇临床研究报告就能概括和代表的。因此,从临床上评论观察到的“尚可接受的危险性”的表现,在未与非临床阶段的安全性评价资料相联系的情况下,不宜简单地定义为“安全性评价”,也不宜在“安全性”的名义下作不同药物间的比较,特别是安全性问题比较突出的药物,以免以偏概全、引起误导。

安全用药

安全用药涉及安全措施和安全意识两方面。针对用药的安全措施实际上已经通过临床前药物安全性评价研究,并书写在药物说明书上;而安全意识则与药物研制者、审批者、医患双方对相关安全知识的掌握和重视程度有关。

局部用药

在临床上,局部用药与口服用药比较,除非皮肤屏障大面积损伤,或口服生物利用度极低,一般说来局部用药再吸收的药量总比口服摄人量要少,迄今尚未见有药物经皮肤代谢后比肝代谢引起更高的毒性的报告。因此,局部用药再吸收引起的安全顾虑是可以从系统给药的毒性研究资料来推算的,通常也用血液或24小时尿液分析来了解局部用药进入循环量及其排泄量,但多数的结果都是在检测限以下或痕迹量以内。虽然如此,局部用药的安全考虑并非多余,例如,致突变和生殖毒性作用的潜在危险,微量抗生素经皮吸收对耐药株产生的关系,皮质激素持续经皮吸收的后果等都应当认真对待。而大面积、开放性皮损,封包或敷贴状态下(如婴儿尿布皮炎),药物可以大量地通过破损皮肤导致吸收中毒。所以任何局部用药的临床前研究都要做到充分的安全性评估,临床局部用药要充分注意涂药的面积和皮损的实际情况。

在动物实验中,皮肤局部用药引起经皮吸收并在血液或尿液中检出药物的频率和浓度常较人高,在皮肤局部给药的长期毒性试验中甚至使用临床浓度的皮质激素、维A酸类及某些抗生素都可引起动物中毒或死亡,与临床试验结果很不相同,这可能与动物皮肤的屏障及生理功能与人不同有关。这是临床前药效和毒理研究要关注和识别的特殊问题,也是皮肤药理与临床药理要特别沟通的问题。

系统用药

系统给药治疗皮肤病的安全用药问题与其他器官系统用药规律一样。免疫抑制剂、细胞抑制剂、皮质激素、抗生素、口服维A酸类制剂等药物的使用经验已很丰富,但这不等于安全意识和毒理学知识已很足够。因为药效和安全问题总是在不断被发现的,没有写进说明书中的情况总是存在的,写进说明书中的[不良反应]、[注意事项]、[禁忌]等内容也未必被头等重视,现行的法规和技术充其量也只是相对的完善,因而用药的安全意识十分重要。

皮肤科广泛应用的沙利度胺(反应停)的安全问题值得回顾。从当年的研究资料看,沙利度胺所做的所有实验动物的急性和慢性毒性试验,以及统计到的80例成人或儿童因意外服用或误服大剂量(最高达一次14.4克)药物的后果,除引起动物或人镇静外都未发现或检验到药物引起异常及死亡,动物实验报告包括对生殖器官亦无影响,因而得出了“本药非常安全,未出现可测的危险性”的结论,并推断在胎盘和乳汁中出现对胎儿及婴儿亦无影响。这些现象和臆断,使沙利度胺成为当时镇静药的佼佼者,被推荐用于妊娠各期作安胎药,这种乐观的估计直到畸胎的出现才发生改变。其教训首先是在当时人体试验的安全意识淡薄的背景下的审批法规和研制技术的疏漏,关键在于没有进行“致畸敏感期试验”。而沙利度胺另一个同时存在、但被致畸事故转移了注意力的安全问题是神经炎,通过研究已经清楚了解其本质是药物毒性神经炎,神经电生理检查可发现亚临床表现,是早期诊断的重要指标;其发生率及严重性与累计服药总量密切相关,大多数始于服药40-50克以后;现倾向于女性及高龄患者危险性较高,个体易感性与基因素质起重要作用。问题是,事故已过去,研究在进展,如何将研究结果应用到临床实践中去(如果电生理检查不能列为常规,那么患者服药的累计量统计就非常重要),这就是安全意识问题,这个问题主要存在于临床第一线。

另一个值得讨论的皮肤科常用药物是雷公藤制剂。不论各种雷公藤制剂的药效作用如何确切、快速和多种多样(注:“多种多样”本身就意味着选择性不高,就包含安全问题),但雷公藤最突出的问题还是安全问题。这些制剂实际上是在利弊权衡前提下的选择,只有高度重视安全的前提下的疗效才算值得。而现状是,雷公藤药用的毒理和安全问题最突出,研究资料最缺乏,临床医师对安全问题了解和关注较少,且限于经验,因而隐患也最多。

从毒理角度分析,雷公藤环氧二萜化合物是目前公认的雷公藤免疫抗炎治疗的主要有效成分,就目前已分离到的几个同系、有活性、单一化合物中,其口服LD50值都小于2 mg/kg,换言之,都是超毒(supertoxic)级化合物,其量一效曲线较陡,治疗指数和安全指数较低。迄今为止,市场上都是提取物制剂,还没有一个单一化合物形式的新药,因而还没有一份有代表性的、规范的、合乎安全性评价要求的毒理研究资料可供参考。

从药效角度分析,雷公藤的免疫抑制活性、抗炎活性、抗细胞增殖活性和抗生精活性在构-效关系上不可分离,又相互影响。其抗炎和免疫抑制活性对免疫一炎症环节作用过宽和对靶点的选择性低;其细胞抑制活性能损伤更新型组织和其他生理细胞组织;其抗生精活性在所有活性中效价最高,且必然伴随常规治疗而发生,这就是雷公藤制剂抗炎免疫治疗毒副作用难免的根本原因。在观念上应当把抗增殖和抗生精作用与药理作用分开,定性为细胞毒性和生殖毒性。

在药学角度分析,根本上,只有化合物形式的新药才能全面阐明和解决下述这些问题:药用部位、制剂工艺、分析方法、质量标准、药理作用、作用机制、代谢行为、毒理本质、临床剂量、治疗效果、不良反应等。换言之,这包含了上市药物必须完成和接受审评的关键环节和问题。而雷公藤制剂众多,但没有—个具有代表性、明确性、彻底性的特点;相反,各种制剂来源、工艺、成分、标准参差不齐。在资料或经验上,多数情况下又相互借鉴和引证,形成了在一个名词下的制剂和认知上的大杂烩概念。

现实情况下,雷公藤的应用研究在面对其不可控因素(药效、毒性在构一效关系的重叠性和不可分性)的前提下,还是可充分调节和利用其可控因素的。这充分体现在安全意识和安全措施两方面。

在安全意识上,首先对雷公藤用药的安全性要有足够的认识和重视,不要只看疗效,更要看不良反应;不要只看表面,也要看潜在;不只看近期,也要看远期;应当在不同层次上权衡利弊;要不断研究如何扬长避短;应当用药理治疗取代经验治疗。

在安全措施上,适应证选择、剂量选择、按千克体重给药、联合用药、交替用药、疗程选择、总量控制、及时停药、辅助检查、辅助治疗等都是针对雷公藤药理一毒理学特点采取的合理用药措施。

安全评价

药物安全性评价是一个系统的毒理学研究和检测程序,它回答的不仅是临床剂量下用药的安全程度,更主要的是研究药物超临床剂量下的剂量一毒性关系、毒性表现及毒性靶器官在哪里,从而了解该药的安全范围有多大。研究内容包括急性、长期、生殖毒性试验,致突变、致癌、依赖性试验,特殊安全性试验、毒代动力学试验及安全药理研究等。

这里仅讨论皮肤局部用药专门涉及的特殊安全性试验的部分内容,包括皮肤刺激性试验、皮肤接触过敏性试验、皮肤光毒性试验、皮肤光变态反应试验,以及皮肤局部给药途径的急性毒性试验和长期毒性试验。

皮肤刺激性试验

原发性刺激一般表示药物透人皮内对皮肤上皮细胞等组织细胞直接的细胞毒性,临床上可见程度不等的炎症反应;在体外细胞培养中可定性及定量地测出;在动物体内实验中,动物种系、操作方法、药物性质及浓度是其定性及定量反应的决定因素。应当指出,由于体外和体内实验的条件有很大差异,特别是体外是一个封闭的静态系统而体内是—个开放的动态系统,所以体内、体外实验引起细胞毒性的定量浓度不可能完全相同;单纯靠体外系统的细胞半数毒性浓度(TC50)来定量并不完全可靠,但体外实验作为化合物的毒性预筛或不同化合物的毒性比较可能有用;出自动物保护、减少动物消耗、节约成本等原因,企图用体外实验取代体内实验,关键是定量问题,即体外毒性效价与体内毒性浓度的关系,以及体外和体内的条件差别造成的时间一浓度的差别。

通常用家兔、豚鼠预测药物对人皮肤的刺激反应,但要有条件地判断。应当指出,体外实验、动物体内实验与人体实验三者之间不但有区别,而且有联系,有时需要充分利用三方面的信息综合考虑。局部用药的刺激性的实际意义亦需结合药学、药理学及临床资料去判断,不能孤立地去评价。刺激反应也并不都是负面的问题。例如,有些药物的结构在药效与刺激性上有平行的依赖关系,刺激作用减轻,药效作用也减弱(如地蒽酚及其衍生物).研究认为,可能正是这种持续和低度的刺激下调了蛋白激酶C的活性,从而有利于银屑病炎症和增殖的抑制;有些药物是通过诱导致炎因子来达到治疗目的的(如咪喹莫特).用降低浓度、改变辅料等措施在降低炎症反应的同时必然也降低药效;有的药物以其(光)毒性反应作为药效作用(如卟啉类药物),因而特定波长的光波辐射量与给药的剂量同时成为药效作用的双剂量指标;有的药物对大部分动物有异常的、较人剧烈的刺激反应(如全反式维A酸),如果仅靠常规的动物实验结果去作局部用药安全性评价,可能很难通过临床前研究的审批关。另外,《新药毒理学研究指导原则》中对皮肤刺激反应结果判断与评价只涉及强度(分值),因此,应当根据专业及具体的临床用途去评估、分析其具体的意义。

外用药物的皮肤刺激作用是临床上不受患者欢迎的常见、主要因素,但有时实难避免或需要辩证地去考虑,全面权衡用药的利弊关系。但严重的刺激不但病人不能耐受,而且可能严重损伤表皮和角质层,引起表皮破溃和药物经皮吸收量增加,并进一步加剧局部刺激作用,甚至引起系统毒性反应,在动物实验中可观察到。

为了提高试验的精度,推荐使用斑试小室作斑贴法,应采用系列浓度,尤其是略高于临床制剂的浓度。封包法的水合作用能增强药物的经皮吸收,足够地“放大”了药物的刺激作用,斑贴4-6小时后即可获得结果,一般可作24小时斑贴试验,但必须在去除斑贴至少半小时后判断,并应设阳性对照(如5%-10%十二烷基硫酸钠溶液),以判断实验的可靠性。实践提示,药物潜在性的刺激反应有时要通过半个月甚至2~3个月的长期给药毒性试验才能揭示,所以既要利用某个试验的专长,也要利用其他试验(如皮肤长期毒性试验)的综合信息。

由于没有一种实验动物的结果完全适用于人,所以在用任何动物筛选之后,如果出现矛盾和疑问,应当在安全的前提下,通过知情同意书及伦理委员会批准,执行类似I期临床研究的人的斑贴试验作最终判断。

皮肤接触过敏性试验

接触过敏反应是免疫学反应,实验程序包括致敏、潜伏及激发过程。临床表现为对抗原物质的非刺激性过敏反应或发疹反应。免疫反应是系统反应,因而应当准确预测和及时防范。

豚鼠接触过敏试验仍然是常规的预测临床皮肤接触过敏的方法,目前已有十多种可供选择的、分别适用于不同物理性状的药物、化妆品原料或制剂的试验方法。本试验受试物应是分子量低于1 000的化合物。作为半抗原,其致敏性与生物活性并无直接关系,而与刺激潜力、亲脂性、溶解性及浓度有关。致敏原诱导、激发过敏都有一个最适浓度,轻度皮肤刺激无碍且反而有利于诱导过敏,但激发反应时必须用无刺激浓度,以免混淆刺激与过敏的判断。因此,实际试验组数应当增多,应设阳性对照(常用DNFB)。在诱导期用完全弗氏佐剂(FCA)处理动物,能使弱抗原转化为强抗原,提高过敏反应强度和致敏率,这对防止漏筛是有必要的。因为非佐剂试验阴性结果,不能完全除外物质致敏的可能性;但阳性结果则预示过敏的可能性很大。佐剂试验阴性,常表明在此浓度下应用该药物是安全的,不需要再做非佐剂试验;而佐剂试验若阳性,并不一定排除该药物有应用的可能,因为结果是被“夸大的”,有必要进一步作非佐剂量一效关系试验来确定一个阈浓度(安全浓度)。

皮肤光毒性试验和光变态反应性试验

光毒性反应和光变态反应统称光敏反应,均由光感物质诱发,两者的关系与皮肤刺激反应和接触过敏反应的关系类似,但两者机制、实验方法、临床表现及意义不同,应当分别进行检测。光敏反应是光感物质经皮吸收或通过循环到达皮肤后与吸收的光线在表皮细胞层发生的反应,而不是在皮肤表面发生的反应,因而可由局部给药及系统给药诱发,并非限于局部给药。因此,原则上,所有给药途径的药物,只要有可疑光敏的化学结构及有皮肤分布都应作光敏试验的检测。

虽然光敏试验不强调角质层的完整性,但脱毛或剃毛对每日连续照射和(或)涂药程序有干扰,如表皮有机械或化学损伤及有炎症反应,可影响光敏反应定性定量判断。照光时试验组和对照组皮肤表面残留物均应除去,以免干扰光线照射,因为光敏反应发生在表皮内。

局部用药宜用临床浓度,系统用药宜用动物药效剂量,作光毒试验最好增加—个高剂量。制剂应与临床一致,应首先排除制剂辅料引起的刺激和接触过敏反应,皆宜用高纯度、优质的原料,通过赋形剂对照与药物光敏相区别。光源宜选用与太阳光谱相近的含280-400 nm波长连续光谱光源。每个个体都应测定最低红斑量(MED),并以亚红斑量作光敏物质的光毒及光变态反应试验的反应指标。皮肤反应评定可以以红斑定量。在光变态反应中,可能有其他皮损形态出现,也应定性记录。

光变态反应建议用完全弗氏佐剂(FCA)强化。佐剂强化后结果阴性可确定为非光变态反应物质;如阳性,则进一步做非佐剂试验。非佐剂试验阳性,可确定为光变态反应物质;如阴性,仍要小心地排除光变态反应物质,在I期临床试验中小心地进一步确定。应当指出,大多数接触过敏和光过敏物质在临床上发生率都不很高,因此用动物实验方法检测其致敏性要注意样本数是否能满足其检出率及统计学要求。

皮肤急性毒性试验

皮肤主要执行屏障功能,其经皮通透性非常有限。通常,局部应用的药物在一定的临床浓度下经皮吸收量及用药面积都不大,其药物摄入量一般显著低于口服途径,其毒性反应一般不会大于系统(口服、腹腔)给药。皮肤作为肝外代谢器官之一,其中的药物代谢酶对异源性物质及局部药物也有类似的代谢过程,但目前还没有很有代表性的例子和证据表明药物经过皮肤代谢毒性显著增高。因此如果有系统给药的毒性资料,一次高浓度给药的皮肤急性毒性试验对预测系统毒性的意义并不大。

皮肤急性毒性试验的多剂量设计的实用性关键是如何提高药物透过皮肤屏障的量,这包括损伤皮肤屏障、扩大面积、辅之合理地提高制剂浓度,这对预测临床发生大面积、开放性(屏障丧失)病例用药的情况是有意义的。至于误服外用制剂的毒性后果,则由口服急性毒性试验来预测。剧毒药、农药则当另论。

另一种毒性反应是由于某些药物可引起动物皮肤剧烈刺激,继而引起炎症、破损、通透性增高、感染、中毒、药物吸收增加从而引起毒性反应,并由于刺激疼痛、拒食等原因,其中毒及死亡常不完全由药物引起,其毒性反应亦不呈量一毒关系。

皮肤长期毒性试验

皮肤长期毒性试验是局部用药安全性评价中比较重要和有价值的试验。但它与临床实际最大差别除了动物与人的种系差别外,就是使用正常动物、正常皮肤。临床上由于皮肤损害改变了屏障完整性和药物通透性的状态在本试验的实验动物中是无法模拟的,因为任何持续的模拟都可造成药物外的干扰因素而影响药物本身的安全性评价。因此,使用正常动物皮肤这个事实应当作为安全评价的主要影响因素而加以考虑。有些分子量大的药物或生物制品外用于皮损后可在皮内定量测出,但对正常动物和人皮肤可能极少穿透或根本不穿透,此时皮肤长期毒性试验就无实际意义,应当寻求替代方法。可以穿透皮肤的药物则不同,由于推荐的动物的皮肤对药物的通透性一般都较人高,这种“放大”作用或可抵消一部分使用正常皮肤的缺陷,但有时也可以出现局部及系统显著毒性反应的情况,此时需要反过来分析其反应过高的原因和后果。因此,长期毒性试验的剂量设计的立足点就与系统给药有点不同了。通常,针对皮肤为靶器官的药物,不必去考虑动物与人系统药代动力学的差异,而应当首先考虑药物经皮穿透的差异。如果该动物皮肤的药物的通透性比人高,皮肤长期毒性试验的涂药面积比率一般较临床大,那么长期毒性最低剂量用于临床就可以了。

值得指出的是,皮肤给药长期毒性试验还可能揭示在反复涂药后在后期才出现的或时隐时现的药物对皮肤刺激性的信息,这与短期的皮肤刺激性试验相比,在反映皮肤刺激反应的发生和发展规律上、在时间一动态变化上、在接近人的实际用药情况上,都有很大的补充和参考价值。此外,在给药的不同时间采集血液进行血药浓度分析,可以了解药物经皮再吸收的信息,这种信息比短期、一次性给药实验价值大得多,对安全性、特别是对外用药致突变和致生殖毒性可能性的定量分析很有用。若是微型猪长期毒性试验,其定性、定量价值就更大,结果对临床用药安全有较大启示作用。

种属差异

皮肤局部用药安全性评价常用家兔、豚鼠和大鼠,但由于皮肤结构和功能的种属差异,大多数药物或化合物对这三种动物皮肤的经皮穿透率都大于人皮肤,从相差数倍到数百倍不等,因而容易引起刺激试验的假阳性结果。透皮率实际上影响和决定着局部用药的药物浓度、药效及毒理评价中药物定量的核心问题。在毒理学研究中,实验动物透皮率比人高是放大剂量、防止漏筛、揭示潜在可能的局部和系统毒性的有利因素,在长期毒性试验中还可一定程度补偿用正常动物皮肤受试去预测疾病屏障受损皮肤受试的差别;另一方面,动物种系偏差引起的透皮率高所致的假阳性结果亦需认真识别。例如,用临床浓度的皮质激素进行局部用药长期毒性试验,可以引起上述实验动物甚至狗死亡;而外用临床浓度维A酸,上述动物可引起与人不一致的、异常的高反应性,用药皮肤可发生严重炎症反应,可使妊娠母体发生母体毒性以及胚胎毒性和致畸作用,雄性动物甚至可引起剂量依赖性的睾丸生精上皮萎缩。透皮量高可能是这种异常反应的共同基础。因此,不论出现毒性的阳性结果或阴性结果都应注意种属差异。

研究及实践已经提示小猪的皮肤通透性与人最接近,这在实验设计中可以理解为这是一张接近人的正常皮肤,可以一定程度上减少其他实验动物可能出现的高通透和高反应性差异,尤其是用于皮肤长期毒性试验,所获信息对预测临床用药的反应和安全吻合性较大,在这个基础上再考虑与适应证如何对接,或可消除一部分试验偏差。

皮肤反应

上述几种毒理试验的皮肤终末反应主要是炎症反应,主要表现为红、肿、热、痛(或不适)及血管舒缩、血流动力学的改变,常用目测、病理组织学及仪器测定来定量。镜下病理表现为非特异性,在确定性质及反应程度上有一些帮助。例如,皮肤刺激反应表皮主要为水疱、脓疱、坏死及棘层松解,真皮除单核细胞浸润外,其他少见;接触过敏表皮有不同程度的白细胞浸润、海绵形成及水疱形成,无坏死及棘层松解,真皮见血管、淋巴管扩张,嗜酸性粒细胞及单核细胞浸润。有报告在分子生物学水平上已找到了一些区别刺激与过敏两类反应的方法,如套膜蛋白表达的动力学差异等。应用非创伤性及可连续性方法是观察和检查皮肤毒性反应的基本原则。通常肉眼观察较简便和直观,仪器分析则客观、精确,后两者都为非损伤性检测法,可以连续进行,因而实用。

药物对皮肤的毒性作用及其后果还包括水疱、丘疹、丘疱疹、剥脱、糜烂、结痂、色素改变、毛细血管扩张、皮肤增生及萎缩等,后者在皮质类固醇激素外用中特别值得注意。

小结

经过结合实际的改进,就可提高局部用药的安全性评价的实际应用价值。目前更需要提高它的预测能力,纠正可能的偏差,如种系差异、药物异常反应等;更多地考虑临床实际,使毒理试验设计对适应证有针对性;也需要提高评价的效果,如刺激反应的双重意义等。在全套局部用药安全性试验甚至药效试验中,应尽量使用不同的多种动物,尽量发挥不同动物、不同试验的特点和挖掘不同的信息。如多次刺激反应可以利用长期毒性来观察,皮肤刺激试验尽量用斑贴试验放大效应并求出浓度一刺激的量效关系及安全范围等。皮肤急性毒性试验如果能模拟临床大面积、开放性用药后的可能毒性反应,则会变得很有预测和指导意义。而皮肤长期毒性剂量设计要考虑正常皮肤与临床病变皮肤的差异及药物针对皮肤靶器官的特点而设计。

对于开展光敏试验的标准化和常规化问题尚有待进一步完善。

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