唑类药物(azoles)抗真菌药

酮康唑(ketoconazole)

该药是第一个可口服的咪唑类抗真菌药,为广谱抗真菌药。

临床适应证及用法:酮康唑的抗菌谱比灰黄霉素广,对皮肤癣菌、酵母、双相型真菌、放线菌类、藻状菌纲均有效。酮康唑能治疗浅部真菌病、皮下组织真菌病和侵袭性真菌病,如浅部和深部念珠菌病、马拉色菌病、皮肤癣菌病、着色真菌病、芽生菌病、球孢子菌病、曲霉病、隐球菌病和组织胞浆菌病均有效。

酮康唑可用于治疗慢性皮肤黏膜念珠菌病,可促进黏膜、皮肤、甲皮损的消退,症状消失。每日口服200 mg酮康唑,连续10日的口服冲击疗法疗效很好。

酮康唑除能治疗皮肤、毛发、甲的皮肤癣菌感染,还能治疗严重的、复发性皮肤癣菌感染。酮康唑更多地被推荐治疗汗斑和马拉色菌毛囊炎以及脂溢性皮炎。

酮康唑影响所有膜的生物合成,故人们研究了酮康唑对皮肤利什曼病的疗效。尽管未完全治愈,但酮康唑对某些类型的皮肤利什曼病有效。

口服酮康唑的常用剂量为每日200~400 mg,疗程一周至数月不等。开始剂量为每日200 mg,根据疾病的严重程度、患者反应以及可能的肝毒性而增加剂量,延长疗程。推荐用于非免疫缺陷宿主的地方性双相性真菌感染的剂量为每日400 m.常规剂量无效时可增到每日600-800 mg,但毒性反应的发生率亦增加。

治疗汗斑的剂量有研究比较,单剂400 mg和每日200 mg连续10日两方案,疗效无显著性差异。所以治疗时要综合考虑病人的依从性和治疗费用。

2岁以上儿童用量为3.3-6.6 mg/(kg·d),直到症状缓解。

不良反应:肝毒性是酮康唑最严重的潜在副作用,推测与代谢的特异体质有关,估计其发生率约为1/2 000~1/50 000。表现为食欲减退、黄疸、不适感、恶心、呕吐等,常在治疗2周后出现,中老年女性更易发生。此外,1/5无症状患者可出现一过性氨基移换酶升高,停药后可消失。疗程不超过2周者,很少发生肝损伤。疗程较长患者要定期检查肝功能。

酮康唑与真菌特异性的氟康唑、伊曲康唑不同,它可干扰人体糖皮质激素和雄激素的合成途径;大剂量可显著抑制雄激素合成,导致男子乳房发育症和阳痿。其他已报道的副作用有荨麻疹、血管性水肿、瘙痒、白细胞减少、溶血性贫血、血小板减少、囟门膨大、视盘水肿、头痛、眩晕、嗜睡、神经质、震颤、记忆丧失、抑郁、自杀倾向、类偏执性妄想等。

药物相互作用

唑类药物与其他药物相互作用的基本情况
相互作用机制 药物种类和举例
合用时肝毒性增加 可达龙、促同化激素类(康复龙、氧甲氢龙、司坦唑醇)、雄激素、雌激素、口服避孕药、抗甲状腺制剂(甲亢用药)、卡氮芥、氯喹、硝苯呋海因、双硫仑、双丙戊酸钠、依曲替酯、氯金化钠(关节炎用药)、6-巯基嘌呤、甲氨喋呤、甲基多巴、光辉霉素、柔红霉素、其他抗感染药、扑热息痛(长期大量应用)、纳曲酮(长期大量应用)、酚噻嗪类(乙酰奋乃静、氯丙嗪、氟奋乃静、甲砜哒嗪、奋乃静、甲哌氟丙嗪、丙嗪、异丙嗪、甲硫哒嗪、甲哌氟丙嗪、三氟丙嗪、异丁嗪)、丙戊酸等
能升高唑类药物的血清浓度,(潜在毒性增加) 苯噻嗪类利尿药 氩氯噻嗪(影响氟康唑)
抗生素 克拉霉素(影响伊曲康唑)
能降低唑类药物血清浓度 金刚烷胺、抗胆碱能药、抗抑郁药、抗帕金森病药(邻甲苯海拉明等)、抗组胺药、抗精神病药(利他林等)、安其敏、盐酸赛克利嗪、丙吡胺(抗心律失常药)、盐酸环苯扎林、黄酮哌酯、异丙托溴铵(支气管扩张药)、美克洛嗪、普鲁卡因酰胺、奎尼丁等,对伊曲康唑和酮康唑产生影响,合用时应间隔2小时以上服用
制酸剂、H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂(艾美拉唑、奥美拉唑)、硫糖铝等能降低伊曲康唑浓度,合用时应间隔2小时以上服用
卡马西平、苯巴比妥、苯妥英与伊曲康唑合用会降低伊曲康唑的血药浓度
异烟肼、利福平可使唑类药物减效
地达诺新(抗即HIV药)与伊曲康唑和酮康唑同服时,唑类药减效,应至少间隔2小时服用
奈韦拉平(抗病毒药)可引起伊曲康唑和酮康唑的血浆浓度下降
唑类药物能升高这些药物的浓度(潜在毒性增加) H1受体阻断剂(阿司咪唑、特非那定)、胃动力药(西沙比利)、乙琥红霉素、奥拉姆与唑类药物合用增加心脏毒性:如尖端扭转型室速,可有生命危险
尼莫地平、硝苯地平、异搏定与唑类药物合用可引起水潴留或心率减慢。奎尼丁不能与伊曲康唑合用,会使上述药物的毒性不良反应增加
降脂药物(如阿托伐他汀、西立伐他汀、洛凡司丁、辛伐他汀)等与伊曲康唑和酮康唑合用会增加此类药物血药浓度,横纹肌溶解的危险性增高
佳静安定、安定、咪达唑仑、三唑仑等与唑类药物同服时,镇静作用增加,不应与伊曲康唑同时应用
卡马西平、苯巴比妥、苯妥英与伊由康唑合用时卡马西平和苯妥英的浓度增高
环孢素、西罗莫司、他克莫司与唑类药合用时,血药浓度增高,毒性增加(中毒性肾损伤、高血压、神经毒性)
地高辛与唑类药合用时血药浓度增加,易导致地高辛中毒
华法林与唑类药物合用时,抗凝效应增加
印地那韦、利托那韦、沙奎那韦与伊曲康唑和酮康唑合用时,其不良反应的发生率增加
麦角生物碱不能与伊曲康唑合用,会增加前者严重不良反应的发生率
甲苯磺丁脲、优降糖、格列吡嗪等口服降糖药与唑类药物合用,可能出现低血耱,应密切监测血糖
唑类药物能降低这些药物的浓度 伊曲康唑可引起马利兰、紫杉萜、长春新碱、长春碱的代谢减慢。地这诺新(抗HIV药)与伊曲康唑和酮康唑同服时减效,应至少间隔2小时服用

伊曲康唑(itraconazole)

本药是通过对酮康唑结构进行改造后获得的三唑类药物,它保留了可口服、抗菌谱广等优点,又具备毒性低,可抗曲霉、孢子丝菌、暗色丝孢霉等优点。1987年其口服胶囊制剂上市。

1997年新开发了该药环糊精制剂的口服液,1999年开发了羟丙基-β-环糊精制剂的静脉剂型。

临床适应证及用法:浅部真菌病中体股癣、汗斑、皮肤和黏膜念珠菌病,泛发且外用效果不佳者,可口服每日200 mg,用7日;顽固性手足癣和马拉色菌毛囊炎,每日200 mg,用14日;甲真菌病多采用冲击疗法,200 mg,每日2次,用7日,停三周,为一个疗程,指甲真菌病两个疗程,趾甲真菌病三个疗程。初发的阴道念珠菌感染,多用每日200 mg,共3日。但上述用法应视临床和真菌学情况及患者个体差异而做适当调整。

深部真菌病:该药已用于下列真菌病的治疗;孢子丝菌病,200 mg/d,3-6月;系统性念珠菌感染,200 mg/d,约1月;侵袭性曲霉感染,200-400 mg/d,3-4月;隐球菌病,尽管此药不能通过血脑屏障,但脑内浓度较高;着色真菌病,100-200 mg/d,3-6月。还可用于一些双相真菌感染的治疗,以及预防用药来避免深部真菌的机会性感染。应用静脉给药时,前2天为200 mg,每日2次,以后改为200 mg/d。

FDA把伊曲康唑列为C类药物。大剂量的伊曲康唑能对怀孕的大鼠和小鼠产生致畸作用。尽管孕妇为伊曲康唑治疗的禁忌人群,但在一项处方事件监测研究中,56名孕妇在孕期接受伊曲康唑治疗,结果未出现严重不良反应。伊曲康唑治疗孕妇或打算怀孕的妇女真菌感染时一定要权衡利弊。伊曲康唑可经乳汁排泄,所以哺乳期妇女在服用伊曲康唑时要停止哺乳。

不良反应:主要为胃肠道反应,发生率约为2.8%,对肝等重要脏器无大的损伤,可有一过性肝酶升高,停药可自愈。其他少见的不良反应有:高血压、低血钾、水肿、头痛等。

药物相互作用:伊曲康唑发生药物相互作用的基本情况见上表。

氟康唑(fluconazole)

该药为三唑类抗真菌药物,具有水溶性高特点;可口服、静脉给药,两途径效价相同;毒性小;能通过血脑屏障;抗菌谱较广。已用于治疗多种浅部和深部真菌感染。全世界有19个国家批准氟康唑用于治疗甲真菌病。

临床适应证及用法

浅部真菌病:皮肤癣菌病,150 mg口服,每周一次,3~4周。甲真菌病,每周口服150 mg,3~6月。急性念珠菌性阴道、龟头炎,150 mg,口服一次。口腔、慢性皮肤黏膜念珠菌病,50-100 mg/d,7~14日。

深部真菌病:系统性念珠菌病,如肺、泌尿系统感染,100-200 mg/d,用10~20天;播散性感染,200-400 mg/d,20天以上。克柔念珠菌、光滑念珠菌对此药天然耐药,无疗效。多数学者认为,此药可用于隐球菌脑膜炎治疗的巩固期,即在用两性霉素B或再加上5-氟胞嘧啶治疗2周后,用氟康唑400 mg/d,8周。对其他深部真菌感染,要剂量大、疗程长。50 mg/d用于预防机会性真菌感染。6个月以上小儿用药为首日6-12 mg/( kg·d),以后改为每日3-12 mg/( kg·d),直到临床痊愈。

肾功能不全者,若服用单剂治疗阴道念珠茵病无须调整氟康唑的剂量。否则应对剂量做相应调整,可按如下原则粗略估算,当肌酐清除率>每分钟50 mL时,可予正常剂量;若肌酐清除率为每分钟11~50 mL时,予推荐剂量的50%即可。

FDA把氟康唑列为C类药物。氟康唑要治疗孕妇或打算怀孕的妇女一定要权衡利弊。据推测氟康唑的致畸作用为剂量依赖性。氟康唑可经乳汁排泄,在哺乳期妇女用药时要注意。

不良反应:氟康唑毒性低,耐受好,副作用的发生率约为10%。常见的副作用为头痛和胃肠道症状如恶心、呕吐、腹痛和腹泻。也有皮疹的报道,包括剥脱性红皮病。一些患者氨基移换酶升高,停药后可恢复正常。致死的肝毒性极少见。有2例用氟康唑治疗甲真菌病出现血小板减少的报道,停药后缓解,这可能与个体素质有关。

药物相互作用:详见上表。

伏立康唑( voriconazole)

是一种三唑类口服抗真菌新药,由氟康唑衍生而来。

临床适应证及用法

临床应用指征:

  1. 肺曲霉病的一线用药;
  2. 对AmB和氟康唑耐药的真菌感染(如镰刀菌属和尖端赛多孢子菌及其有性期——波氏假阿利什菌)的一线用药;
  3. 对其他抗真菌药物耐药或不耐受的侵袭性真菌感染的治疗;
  4. 同时应用肾毒性药物(环孢素、他克莫司)的粒细胞减少病人发热的经验治疗;
  5. 骨髓移植和严重的GVHD等高风险病的预防用药。在一项随机、多中心、对照临床试验研究中,伏立康唑作为一线用药治疗肺曲霉病的疗效优于AmB。

伏立康唑可口服或静脉给药。临床研究表明,口服(200 mg,每日2次)和静脉给药(3~6 mg/kg,每日2次)均可收到理想疗效。无论是静脉滴注或口服给药,首次给药时均应给予首次负荷剂量,以使其血药浓度在给药当日即接近于稳态浓度。静脉给药:负荷剂量(第1个24小时)为每次6 mg/kg,每12小时一次;维持剂量(开始用药24小时以后)为每次4 mg/kg,每12小时一次。口服给药:体重≥40 kg的成人及儿童,首日给予负荷剂量400 mg,每日2次,以后改为200 mg,每日2次;体重<40 kg时,首日给予负荷剂量200 mg,每日2次,以后改为100 mg,每日2次。目前还无法确定最佳个体剂量,通常静脉给药后序贯进行口服治疗,疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。静脉用药的疗程不宜超过6个月。


现已证实伏立康唑对胎儿有影响,因此应用此药期间应避孕。除非病情严重危及生命,妊娠期应避免应用。目前还不清楚该药能否通过乳汁分泌,因此哺乳期应用该药时应权衡利弊。很少有药物进行老年人群的专门研究,但伏立康唑似不太可能对老年人产生与青壮年不同的不良反应。

不良反应:30%用药患者可出现暂时视觉障碍如亮度增加、视物模糊等,为一过性,与剂量有关。其他不良反应包括皮疹、瘙痒、发热、呕吐、恶心、腹泻、肢体水肿及腹痛等。不良反应为轻到中度,及时停药可恢复。极少数出现严重肝肾损害、肠道及黏膜出血等。

药物相互作用

  1. 与伏立康唑有配伍禁忌的药物有:特非那定、pimozide、利福平、长效巴比妥类、阿司咪唑、奎尼丁、利福布丁、麦角生物碱、西沙必利、西罗莫司和酰胺咪嗪等。
  2. 苯妥英可加速伏立康唑在肝脏中的清除率,因此可将伏立康唑的静脉给药剂量提高到5 mg/kg,每日2次,口服剂量加倍同时监测苯妥英的血浆药物浓度。
  3. 伏立康唑可抑制下列药物的代谢,因此同时使用时应适当减量:他克莫司减至1/3用量同时进行血浆药物浓度监测;环孢素和奥美拉唑应减至半量并进行血浆药物浓度监测;兰索拉唑是细胞色素P450同工酶3A4和2C19的作用底物,但没有体外和临床资料证明需要进行剂量调整。
  4. 下列药物由于可能的药物相互作用在合用时需要适当减量:他汀类药物、地西泮、长春碱、HIV蛋白酶抑制剂(除印地那韦)、华法林、钙通道阻滞剂等。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/pfb/jichu/zhiliao/1107.html

小程序

内容拓展

    丙烯胺类抗真菌药

    特比萘芬(terbinafine):该药为第一个口服丙烯胺类抗真菌药,对皮肤癣菌有杀菌作用,耐受性好、毒性低。临床适应证及用法:该药为皮肤癣菌[皮肤病治疗学]

    灰黄霉素(抗真菌药)

    灰黄霉素(griseofulvin)为非多烯类抗真菌抗生素,是从灰黄青霉培养液中提取的。临床上主要治疗浅部真菌感染,对于深部真菌一般无效。临[皮肤病治疗学]

    多烯类抗真菌抗生素

    两性霉素B(amphotericin B,AmB):该药是由结节状链丝菌产生的多烯类抗生素,其抗菌谱较广,抗菌活性也较强,甚至呈杀菌效应,常用于治疗系统性[皮肤病治疗学]

    抗真菌药物作用机制

    近五十年来,抗真菌药物的研发取得了长足的进步,已有多种药物可供临床医生选择。采用外用或口服抗真菌药物治疗浅部真菌感染,治愈率可[皮肤病治疗学]

    皮肤抗真菌药剂

    常用的外用抗真菌药主要包括三大类,即多烯类抗真菌抗生素、唑类和丙烯胺类,其他还有染料类(甲紫)、碘制剂、硫代氨基甲酸酯类、吡啶酮[皮肤病治疗学]

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学