皮肤光动力疗法

光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)是利用光动力反应进行疾病诊断和治疗的一种新方法,其原理是病变处细胞摄入光敏剂后,在特定光源作用下发生反应,产生氧自由基、单态氧等物质,由此损伤细胞膜和血管内皮细胞,选择性地杀伤病变细胞而达到治疗目的。

作用机制

光动力作用的基本要素

光敏剂:光敏剂是指能促使光与组织发生光敏作用的物质,它本身只起能量转换的作用,而不被消耗。理想的光敏剂应具有以下特点:

  1. 对人体安全无毒,无皮肤光毒作用;
  2. 能特异性被病变组织吸收,并很快达到高峰;
  3. 能产生高量子的单态氧;
  4. 有较好的组织穿透能力;
  5. 容易排泄,不易积累,不良反应少。

临床上常用的光敏剂分为3类:①卟啉类:血卟啉衍生物(hematoporphyrin derivative,HpD)、5-氨基酮戊酸(ALA)、16%甲基氨基酮戊酸酯(MAL)、苯卟啉衍生物;②二氢卟吩类:间四羟基苯二氢卟吩;③染料类:乙基初紫色素锡(SnETZ)。以上光敏剂除了ALA、MAL可以局部用药外,其他均为系统用药。系统用药所致的光敏反应时间较长,治疗结束后的一段时间内仍需要避光。

光源:可以分为两大类:

  1. 普通光源:为非相干性光源,包括卤素灯、氙灯、汞灯等,由于其强度低、能量小,仅在体表使用。
  2. 激光及单色光源:具有单色性好、方向性强、能量大的特点,并可通过光导纤维传输,因此其不仅可以治疗体表皮损,也可用于治疗体腔内肿瘤等。目前多用氦氖激光、半导体激光(红光)和蓝光等。近来也有使用发光二极管(LED)发出的单色光(以红光为主)作为光动力治疗的光源。

分子氧:光动力学的作用离不开氧的存在,包括02、单态氧,它们能与多种生物大分子相互作用,通过细胞毒作用导致细胞受损乃至死亡,产生治疗作用。

作用机制

系统或局部应用光敏剂后,在特定波长的光照射下,光敏剂吸收能量,产生了一系列的光化学和光生物学反应,将三重基态的氧分子3O2激发为活泼的单态氧1O2,并产生氧自由基。后两者是强氧化剂,与靶组织中的基质物质结合,使之强烈氧化,细胞失去代谢功能遭到破坏,细胞膜出现溶解、酶失活、蛋白质变性;同时还导致血管内皮细胞的损伤,血小板和白细胞的聚集;并释放大量的炎症介质和细胞因子、溶酶体酶和趋化因子等,导致靶组织的破坏而达到治疗目的。

近年来研究发现:引起细胞膜溶解的机制是通过线粒体依赖的5-氨基酮戊酸介导的细胞凋亡,线粒体出现皱缩、胞膜空泡形成,导致膜通透性增加、细胞肿胀、死亡。

临床特点

  1. 选择性好:由于光敏剂能特异性地与靶组织结合,因此PDT仅作用于靶组织和(或)靶细胞,而对周围正常组织损伤极小,这是此法最突出的优点。
  2. 一定的作用深度:由于人体组织的光透性较差,PDT的作用深度仅有10mm,因此,它主要用于浅表性皮肤病的治疗,如鲜红斑痣、日光性角化、鲍恩病及病毒疣等。
  3. 对微血管组织损伤作用强:光动力反应中产生的1O2能直接作用于血管内皮细胞膜外,还可以破坏皮损内的血管,达到消除肿瘤或富含血管皮损的目的。因此,PDT可用于治疗血管性疾病,如鲜红斑痣、血管角皮瘤、毛细血管扩张症等。
  4. 创伤小、美容效果好:对一些颜面部的皮肤肿瘤来说,由于PDT治疗时仅局限于IE组织、作用表浅,因此不仅有效杀伤了肿瘤组织,而且对皮肤结构和胶原支架的影响很小,创面愈合后不影响容貌,保持了器官外形完整和正常的生理功能。
  5. 可重复治疗和姑息治疗:由于癌细胞对光敏剂无耐药性,PDT也无明显的毒性作用,因此可重复治疗。对一些晚期肿瘤患者,或因心、肝、肾等疾病不能耐受手术时,可以选择PDT作为姑息治疗,减轻痛苦、提高生活质量、延长生命。

治疗方法

光敏剂的用法

  1. 系统用药:常用的光敏剂是HpD,需要先做皮肤划痕试验,如阴性,则可静脉滴注。按5mg/kg计算,加入5%葡萄糖溶液250mL中稀释后静脉滴注,也可缓慢推注。用于治疗肿瘤时给药后48~72小时照光,每次红光照射100~150J/cm2;而用于治疗良性血管性病变时,则用药后即刻照光。
  2. 局部用药:ALA溶于注射用水配成20%的溶液,于皮损处湿敷封包;或直接将M AL(为软膏剂型)涂抹于皮损处。给药后一定时间(如尖锐湿疣3小时,日光性角化12~24小时)照光,每次红光照射100~150J/cm2

照射方式

  1. 直接照射:皮肤科主要采用直接照射,适用于体表浅表性皮肤病的治疗。照射前必须清理创面及坏死的组织和分泌物。根据疾病的种类选择合适的距离和激光能量。
  2. 综合治疗:PDT可配合手术、激光、冷冻等综合治疗。

临床应用

肿瘤性皮肤病:由于光敏剂在正常组织和肿瘤组织中的分布和潴留时间有明显的差异性,因此用PDT治疗恶性肿瘤,不仅疗效较好,而且对正常组织影响较小。

日光性角化:国外报道较多,对头面部皮损及各种原因不适宜手术的患者来说,PDT是较好的替代治疗手段。治疗时采用20%~30%ALA溶液或16%MAL溶液,结合氦氖激光或红光照射,治愈率达100%,且不影响美观。对于面积较大的皮损需要多次治疗,太大者不适合用PDT治疗。2000年美国FDA正式批准ALA可用于治疗日光性角化病。2001年6月起美国、欧洲、新西兰和澳大利亚已经正式批准MAL用于治疗其他疗法无效的面部及头皮部的日光性角化病。

基底细胞癌:BCC是临床报道相对较多的疾病,通常用20%ALA溶液湿敷局部,光的能量密度在30~540J/cm2。其疗效与BCC的类型有关,浅表型的治愈率为79%~100%,结节型和溃疡型的治愈率为10%~50%,硬化型效果较差。对部位较深的肿瘤,可以通过延长ALA的作用时间或增加治疗次数来提高治愈率。有报道随访用PDT治疗后1~2年的BCC患者,其复发率高达10%,而外科手术只有2%,因此他们认为PDT并不是治疗BCC的首选,只有对一些特殊部位、不适宜手术或其他疗法无效的BCC才选择其作为替代治疗。

其他:ALA-PDT还可用于增殖性红斑、蕈样肉芽肿、鲍恩病、阴茎上皮内鳞状细胞瘤样变、Kaposi肉瘤和T细胞淋巴瘤等疾病的治疗。

非肿瘤性皮肤病

痤疮:由于毛囊皮脂腺可吸收ALA,并将其代谢为原卟啉K,通过杀菌、抗炎、免疫调节效应而达到治疗痤疮的目的。国外曾比较了ALA、红光、ALA+红光以及空白对照治疗痤疮的疗效,结果发现ALA+红光组能维持皮疹改善10周以上,疗效较好,但一过性痤疮样毛囊炎、局部不适感和色素沉着等副作用比较明显。

病毒疣:目前国内外报道较多的是治疗尖锐湿疣。被HPV感染的细胞处于增生期,能特异性地与光敏剂结合,在特定波长(氦-氖激光或半导体激光)、能量(100J/cm2)的光照射下,可有效杀灭IE细胞,达到治疗目的。治疗时一般用20%ALA湿敷,采用100J/cm2的光能量密度,一次治疗可使疣体缩小75%~100%。尤其是对尿道内尖锐湿疣,治愈率高达95%,复发率仅有5%,疗效明确;而且患者痛苦小,依从性好。

其他:国外陆续报道了用光动力疗法治疗银屑病、硬皮病、皮脂腺及汗腺疾病、毛囊角化病、慢性放射性皮炎、硬化萎缩性苔藓等疾病,均取得了一定的疗效,但还需要进一步观察及验证。

不良反应

系统用药

  1. 光敏剂过敏:不同的光敏剂可引起如皮疹、胸闷、心惇等表现,重者可发生过敏性休克。因此,系统应用光敏剂前必须进行药敏试验,结果阴性者才能进行PDT治疗。
  2. 皮肤光毒反应:由于HpD代谢较慢,在日光照射后容易引起光毒反应,因此系统应用该类光敏剂后,应严格避光一段时间。
  3. 皮肤色素沉着:如发生皮肤色素沉着一般可持续半年左右,但多可自行消退。必要时服用维生素C、维生素E。
  4. 其他:少数患者可出现发热、出血等现象及肝功能受损。

局部用药:根据报道,局部外用ALA或MAL引起的副作用较小,少数患者治疗时可出现针刺样不适和皮肤烧灼感,局部出现红斑、水肿、结痂和剥脱等不良反应,但一般均可忍受。其疼痛可能与ALA通过7-氨基丁酸受体进入周围神经末端有关。治疗时可对局部吹冷风,或尽量采用单一波长的光照射,或减少ALA封包的时间,可以减轻疼痛。

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