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造血的基因调控

造血干祖细胞增殖分化的每个环节都受基因的调节控制或决定的。各种细胞因子以及它们相应的受体都是基因表达的产物。基因表达的效率决定了细胞因子及其受体的表达量。这直接关系到造血细胞与调控细胞之间的相互作用关系。然而,至今为止,对造血的基因调控(hematopoietic gene control)知之甚少,特别是基因对造血干、祖细胞分化定向的调控,更是一无所知。祖细胞每一步分化都是其基因的序列发生重排等结构的变化所引起的。细胞基因的功能又受细胞外环境的影响。造血微环境中各种生物信号通过细胞受体而产生了胞内信号。胞内信号经过传递与放大的机制,激活了一系列胞内活性物质,最终影响某些基因的表达。

至今为止,已发现大多数细胞因子及其受体的基因在染色体上的确切位点。又发现了许多细胞因子受体,如SCF、Flt-3、Flk-2、TPO、PDGF、M-CSF及EGF等的受体,依次为c-kit、c-flt3、c-flk2、c-mpl、csis、c-fms和c-erb等原癌基因(proto-oncogene)的表达产物。有的原癌基因可表达某些细胞因子的类似物,如c-sis是PDGF前体的基因。某些原癌基因表达细胞因子信号通路中的某些成分,如mos、mil/raf、mht等表达产物具有丝/酪氨酸蛋白激酶活性,有蛋白激酶C(PKC)的功能。另外,细胞因子也可以激活某些原癌基因的转录与表达。总之,细胞因子与原癌基因有着密切关系。

一般而言,基因调控主要是DNA转录水平的调控。在正常机体稳定状态下,造血调控在多层次上立体地交织复杂地进行。但各有关的基因却是协调有序、准确无误,使造血过程在整个漫长的生命过程中不发生丝毫差错。即使干细胞在频繁的有丝分裂过程中发生了染色体或DNA分子结构轻微变化(点突变point mutation),也能在某些基因的作用下使细胞转入G0期静止状态,进行基因整复(genetic housekeeping)。当一旦在致病因素的影响下,发生了DNA的易位、缺失、插入、扩增或融合等不可逆的基因突变,使造血干祖细胞增殖分化的调控发生紊乱或失控,于是正常造血无法维持,出现各种病理性变化,或甚至发生造血干祖细胞的癌变。可见造血调控何等的重要。

近年来,分子生物学发展出现一些新技术,如基因转导(gene transfer)、基因打靶(gene targeting)及转基因动物(gene transfer animal)等技术,对深入研究细胞因子及其受体的基因调控,弄清某些基因的功能十分有用。更可以促进血液、肿瘤、内分泌、心血管疾病等基因治疗的基础研究。在这些疾病的基因治疗中,造血干细胞又是外源基因(导入基因)在体内长期稳定表达的理想的靶细胞(宿主细胞)。

至今,人们对许多造血中最基本事实的基因调控,仍然知之甚少。现列举这个领域中有待研究的悬念如下:

  1. 造血干细胞怎样在G1期与G0期静止状态之间来回转换,并保持绝大多数细胞动态地处在细胞周期之外的G0期静止状态?
  2. 干细胞的不对称有丝分裂使干细胞在启动分化(成为祖细胞)与自我维持间保持平衡,在基因水平上是怎样实现的?
  3. 干祖细胞的基因怎样调控各类受体的表达,以便适度地接受造血微环境中各种正负信号的影响?
  4. 干细胞在基因水平如何调控向淋巴系或髓系分化?祖细胞基因对分化方向是怎样决定的?又如何保持各个系之间正常而恒定的比例?
  5. 在终末分化中,各系前体细胞的基因怎样决定各类细胞的形态、功能和寿命时限(凋亡调控)的?

以上列举的有关造血的基本机制,一旦从基因调控水平上得到澄清时,许多病理性造血及造血损伤的发生和修复机制也可以阐明了。正说明造血调控研究在血液学基础研究中的重要地位。

(唐佩弦)

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