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中性粒细胞的脂代谢:中性脂、IP3、DAG、花生四烯酸

中性脂代谢

14C-乙酸盐掺入法是研究中性粒细胞脂代谢的常用方法,用此法研究表明约三分之二的放射活性出现在中性脂质中,而剩余的出现在磷脂中,胆固醇中没有放射性掺入,这表明中性粒细胞的中性脂和磷脂的代谢较活跃。脂肪酸掺入中性脂和脂肪酸掺入磷脂的代谢在中性粒细胞中也常运作,可导致二酰基甘油磷酸胆碱和二酰基甘油磷酸乙醇胺的生成。吞噬作用期间,中性粒细胞可通过外源性溶血卵磷脂(主要自血浆中)的乙酰化作用促使磷脂酰胆碱(PC)的合成,使磷脂量净增三倍,从上文知PC是重要信使分子花生四烯酸的原料。血小板活化因子也是脂代谢的产物,是通过乙酰基取代1-烷基-2-酰基甘油磷酸胆碱中的2-酰基产生。

乙酰辅酶A羧化酶是长链脂肪酸合成的第一个必需酶,在成熟的白细胞中则没有,但白细胞仍具有加长脂肪酸链的能力。粒细胞中有明显的脂分解活动,其中之一是三酰基甘油酰水解酶对脂蛋白和乳糜粒底物的降解作用,此酶已被纯化。另有多种磷脂酶如PLC和PLA2等在中性粒细胞被激活时依靠它们产生重要的信息传递介质。

肌醇三磷酸(IP3)和二酰基甘油(DAG)的代谢

中性粒细胞配体-受体-G蛋白耦联刺激促使磷酸二酯酶C(PLC)激活,催化4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)分解,生成1,4,5-肌醇三磷酸(IP3)和二酰基甘油(DAG),是中性粒细胞应激反应的早期主要反应之一,也是中性粒细胞脂代谢的核心内容之一。

肌醇磷脂物质包括磷脂酰肌醇(PI)、一磷酸磷脂酰肌醇(PIP)、4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)是PLC的特异性底物,三者可互相转换,但以PI形式居多。PIP2由PLC催化生成IP3和DAG后,IP3和DAG一方面作为第二信使进入相应的传递途径增高Ca2+浓度,激活PKC和PKA使效应蛋白分子磷酸化,引起细胞的多种反应。另一方面完成使命的两种信息分子又可经相应的代谢途径再循环重复使用。IP3经IP3-5-磷酸单脂酶作用降解为1,4-肌醇二磷酸(IP2),在磷酸单脂酶的进一步作用下降解生成肌醇-磷酸进而降解成肌醇。肌醇也可由葡萄糖6磷酸衍生而来的肌醇-磷酸降解生成,还可由PLC降解PI产生DAG时产生的肌醇-磷酸降解产生。如此,三个来源的肌醇再与DAG循环中产生的胞嘧啶二磷酸-DG复合物作用生成PI,再经转换又可产生PIP3

磷脂酰肌醇4,5二磷酸(phosphatidylinositol(4,5)-bisphosphate,PIP2)虽仅占膜磷脂的1%左右,但非常重要。它可被PLC水解为两个第二信使分子肌醇三磷酸(IP3)和二酰基甘油(DAG)参与信号传递。质膜PIP2参与了膜转运、膜与细胞骨架之间的相互作用及其与膜磷脂相关的信号调节。

中性粒细胞PIP2水平的调节是PIP2参与多种重要功能的关键。对PIP2的正、负调控主要由有关信号途径控制其合成和分解的实现。已知血管紧张素Ⅱ及PAF可引起质膜PIP2分解,而其他一些通路则可增加PIP2的合成。PIP2主要由下列几条途径合成:①磷脂酰肌醇4磷酸(PI4P)经PI4P5激酶(PI4P5K)磷酸化合成;②PI5P经PIP4K在4'位点磷酸化生成;③由PLD从PC产生磷脂酸(PA),然后PA再激活PI4P5K,进而生成PIP2;④PI4P5K的α型可被低分子量G蛋白ARF6和Rac1激活,再进一步生成PIP2

PIP2与PIP3之间存在一种“信息交谈”。PIP3是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)的催化产物。PIP3能活化ARF6,从而激活PI4P5K促进PIP2生成,但同时也与抑制PI3K的途径相连而使PI3K钝化,同样PIP2的水解产物DAG激活PKC也能抑制PI3K,从而减少PIP3的生成。

DAG则在DG激酶作用下由ATP获得磷酸基形成磷脂酸,再与CTP结合形成CDP-DG,然后与IP3循环中产生的肌醇作用形成PI。DG还可降解转变成重要的脂质介质花生四烯酸进入花生四烯酸代谢途径。可见DG的重要性还在于把IP3代谢和花生四烯酸代谢沟通起来。

花生四烯酸的代谢

脂质介质在生物反应中有广泛的、重要的调节作用,它们的前体物即是花生四烯酸。花生四烯酸由磷脂经过PLA2产生,并随中性粒细胞受调理的酵母多糖、钙离子载体或趋化因子刺激而活化。脂质介质是花生四烯酸经环氧合酶催化或脂氧合酶催化生成的脂类氧化物。中性粒细胞中这些脂类氧化物的产生主要通过脂氧合酶途径。

前列腺素内过氧化物合成酶(prostaglandin endoperoxide synthase)催化花生四烯酸转变为前列腺素G2(PGG2),PGG2经前列腺素氢过氧化物酶催化生成PGH2。PGH2分别经内过氧化物异均酶E、D 和F催化生成PGE2、PGD2和PGF2,PGH2还可经凝血噁烷合成酶作用生成凝血噁烷A2。中性粒细胞花生四烯酸代谢途径见于图49-1中。

PGG2是主要的炎症过程介导者,能扩张微血管并增加通透性造成水肿或皮肤红斑。凝血噁烷A2是不稳定的血管收缩剂,其很易水解为凝血噁烷B2,后者是血管抑制剂,而非趋化因子。

中性粒细胞中最重要的脂氧合酶是5-脂氧合酶,该酶催化花生四烯酸氧化为5-氢过氧化二十碳四烯酸(5-HPETE),再经脱氢酶作用生成LTA4,是白三烯的一种不稳定的前体物。白三烯是一组在炎症过程中有重要影响的脂质介质。LTA4可能加入谷胱甘肽而形成LTC4,其肽键可能被水解成LTD4。LTD4含有一个Cys-Gly二肽,进一步形成LTE4,只含有胱氨酸。总之,LTC4、LTD4和LTE4组成了所谓的过敏性慢反应物质(SRS)。

与此同时,LTA4可通过水解产生LTB4,一种激活中性粒细胞的强趋化因子,LTB4的生成受生长因子GM-CSF的进一步调节,LTB4为中性粒细胞的细胞色素P450所控制。细胞色素P450在LTB4分子末位(omega.ω)连续处消化其氧化产生20-OHLTB4和LTB4-20-甲醛,并最终生成LTE4-20-羧酸。

 中性粒细胞花生四烯酸代谢示意图

中性粒细胞花生四烯酸代谢示意图

1.前列腺素内过氧化物合成酶 2.前列腺素氢过氧化物酶 3.内过氧化物异构酶E4.内过氧化物异构酶D5.内过氧化物还原酶F6.凝血噁烷合成酶 7.Prostacyclin合成酶 8.5'-脂氧合酶 9.脱氢酶10.谷胱甘肽5转换酶 11.谷氨酰转肽酶 12.15'-脂氧合酶 PGG2:前列腺素G2PGH2:前列腺素H2PGE2:前列腺素E2PGD2:前列腺素D2PGF2:前列腺素F2PGI2:前列腺素I2LTA4:白三烯A4 LTB4:白三烯B4LTC4:白三烯C4LTD4:白三烯D4LTE4:白三烯E4LX-A:脂氧素-ALX-B:脂氧素-B PAF:血小板活化因子 5-HPETE:5-氢过氧化二十碳四烯酸 5-HETE:5-羟二十碳四烯酸 SRS-ALT:过敏慢反应白三烯负责生成白三烯的酶也能氧化C20-Δ3(r-亚麻)和C20-Δ5脂肪酸生成LTA3和A5白三烯系列。由于它们不如白三烯A4系列作用强,故A3 和A5系列能作为抗炎剂,部分可拮抗A4系列的影响。

5-HPETE的氢过氧化物集团有时在转变为LTA4前可还原为羟基,反应产生5羟二十碳四烯酸(5-HETE)及少量12-HETE。二者均具有趋化性和刺激中性粒细胞释放溶酶体的性能。

中性粒细胞也含有15-脂氧合酶,其催化花生四烯酸生成15-HPETE,15-HPETE的氧化物经水解生成环氧化物后被5-脂氧合酶催化生成脂氧素(lipoxin),其为C-20脂肪酸家族的成员,含有四个共轭双键和三个羟基,也是重要的炎性介质,能刺激白细胞形成O-2和释放溶酶体,调节自然杀伤细胞的活性和激活PKC等。

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