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中性粒细胞Ca2+代谢

Ca2+代谢是近年生命科学研究中最活跃的领域之一。中性粒细胞的许多功能依赖于胞质内Ca2+浓度的变化,已确定Ca2+是极重要的第二信使,生理条件下中性粒细胞胞内Ca2+的浓度为10-7mol/L,在激活时(如FMLP刺激)可增高至10-6mol/L。胞质Ca2+浓度的升高一方面来源于胞外Ca2+内流,一方面是由于胞内钙库的开放。许多激活中性粒细胞的因素如趋化因子、LTB4、PAF、某些生长因子、免疫复合体及去极化电流等都会导致胞内Ca2+升高。Ca2+升高有两种机制,一是刺激受体的同时产生去极化电流促使电压敏感性钙通道开放,使Ca2+内流。另一方面,通过PIP2代谢途径产生IP3,IP3与内质网钙库上的受体结合,促使储存的Ca2+释放。胞内Ca2+浓度的增高受多种因素调节,当电压依赖性钙通道活动时,可受到胞外信号和胞内信号的调节,例如质膜的去极化可刺激钙通道开放。通道复合体蛋白中存在有Ca2+和cAMP依赖的磷酸化作用位点。通过磷酸化作用位点的加强或去磷酸化作用的抑制,都可增加通道对膜电位变化的敏感性,有利于Ca2+流入。钙通道中的C型通道对激素很敏感。任何与cAMP酶激活相耦联的激素均可促使其开放,如cAMP通过激活cAMP依存性蛋白激酶(PKA),使通道本身或与之有关的蛋白磷酸化使钙通道开放延长。cGMP则可抑制钙离子内流,可能与激活依赖于cGMP的分解cAMP的磷酸二酯酶有关。cAMP的减少引起L通道的去磷酸化,从而关闭钙通道。还有资料表明百日咳敏感性G蛋白参与了Ca2+内流的抑制作用,这可能与G蛋白激活后影响cAMP水平或通过PKC进行负调控有关。

虽然Ca2+内流可以迅速介导中性粒细胞对刺激的广泛应激效应,但任何因素导致明显的、持续的胞内Ca2+浓度增高都会导致细胞正常代谢紊乱甚至死亡,因而中性粒细胞内也有相应的机制防止Ca2+浓度增加过高或持续过长。就目前资料而言,可能有两种机制来防止因上述因素引起的Ca2+增高。首先是钙调蛋白的调节作用,细胞内任何游离Ca2+的增高都会迅速与钙调蛋白结合,从而导致其构象发生变化、与目标酶结合并使之活化,尤其是cAMP酶和磷酸二酯酶。已知cAMP酶可增加cAMP水平,促使PKA对钙通道的磷酸化作用,可增加Ca2+内流;而磷酸二酯酶则可促进钙通道等PKA底物的去磷酸化作用,阻抑Ca2+内流。因而钙调蛋白对Ca2+浓度的调节有正负双向性;当胞内Ca2+浓度过高时,可能促使对磷酸二酯酶的激活,增强去磷酸化作用,抑制Ca2+增高。同时钙调蛋白活化可导致钙泵激活,排出Ca2+使胞内Ca2+浓度恢复正常。另一种机制可能是与PKC的调节功能有关。PKC在Ca2+浓度增高后可被激活,但PKC对Ca2+的调节也有正负双向作用:当胞内Ca2+浓度并未达到中性粒细胞吞噬反应的需要时,PKC通过促进对钙通道的磷酸化作用使之开放,Ca2+继续内流。当胞内Ca2+过高时,PKC可通过对钙泵的磷酸化作用使Ca2+泵出,使Ca2+浓度降低。究竟钙调蛋白和PKC又如何随细胞生理需要实现Ca2+的正调节与负调节目前尚不清楚。

胞质游离钙:Ca2+在控制中性粒细胞多种功能方面起重要作用。吞噬作用期间,Ca2+浓度增高的波动在胞内各微区扩展,通过控制肌动蛋白网络状态的变化介导吞噬体-溶酶体融合。此外,拟吞噬体中Ca2+增加与中性粒细胞超氧化物的生成密切相关。钙流动能力的降低会直接影响趋化性、超氧阴离子生成和蛋白水解酶的活性。

虽然曾研究过随年龄的增高(老化)中性粒细胞的数量是正常的,但证明中性粒细胞的许多功能随年龄的增高呈下降趋势,如超氧化物的生成、吞噬能力、细胞毒性和蛋白水解酶的释放等。此外,还发现中性粒细胞的黏附性和FcγR介导的功能性应答等也随年龄增高而有下降趋势。

比较了不同年龄组(21~36岁、38~56岁和62~83岁)的中性粒细胞在ROS生成、杀菌活性能力和趋化性能方面的差异,发现中性粒细胞对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的吞噬能力有明显的年龄相关性:随着年龄的增高,受试者每个中性粒细胞对细菌的吞噬数量呈下降趋势,与此有关的却是胞内Ca2+浓度随年龄老化而增高。此外,还发现随着受试者年龄的增高,经金黄色葡萄球菌刺激的中性粒细胞产生的ROS却降低,与此不同的是,用大肠杆菌刺激后中性粒细胞产生的ROS在不同年龄组间却无差异,在杀菌性能方面随着年龄增高也呈现下降趋势,在趋化性方面也呈下降趋势。

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