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非特异性免疫缺陷

非特异性免疫缺陷是指固有免疫系统中的组织屏障、细胞(吞噬细胞、杀伤细胞和树突状细胞等)或免疫分子(特殊受体蛋白、补体、细胞因子和酶类物质等)的缺陷。缺陷的结果将对特异性和非特异性免疫系统产生直接或间接的影响,表现为反复发作的感染和免疫损伤。本节将对有关细胞和免疫分子的缺陷作简要介绍。有些临床综合征或疾病请参考其他章节。

免疫失调性疾病

免疫失调性疾病(diseases of immune dysregulation)。突破传统的原发性免疫缺陷病对感染易感性的限定认识,晚近,认识到发生在免疫调节异常的疾病谱中,除异质性很强的CVID以外,还有一些因免疫调节异常而出现颇具自身免疫色彩的免疫缺陷综合征。现已将此归类为免疫调节异常性疾病(见表62-8)。深入研究,将有助于对自身免疫病认识的提高。本组疾病至少包括:①伴色素沉着不足的免疫缺陷(immuno-deficiency with hypopigmentation),包括三个临床综合征,契-东综合征(Chediak-Higashi syndrome)、格里塞利综合征(Griscelli syndrome,type 2)和海-普综合征(Hermansky-Pudlak syndrome,type 2);②家族性嗜血细胞性淋巴组织细胞增生综合征(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis,FHL syndromes)(参考相关章节),包括穿孔素缺乏(perforin deficiency)、Mun13-D缺乏(Munc 13-D deficiency)和突触融合蛋白11缺乏(syntaxin 11 deficiency);③性连锁淋巴细胞增生综合征(X-linked lymphoproliferative syndrome,XLP),包括XLP1和XLP2两个亚型;④伴随自身免疫的综合征(syndromes with autoimmunity),包括自身免疫淋巴细胞增生综合征(autoimmune lymphoproliferative syndrome,ALPS)共5个亚型;念珠菌病、外胚层发育不良和自身免疫多内分泌病(autoimmune polyendocrinopathy with candidiasis and ectodermal dystrophydeficiency,APECED);性连锁免疫调节异常多内分泌病和肠病变(immune dysregulation,polyendocrinopathy,enteropathy,X-linked IPEX)。相关的免疫学和临床病例特征见分类表62-8。以下重点介绍自身免疫性淋巴增生综合征和性连锁淋巴细胞增生综合征。

自身免疫性淋巴增生综合征

自身免疫性淋巴增生综合征(autoimmune lymphoproliferative syndrome,ALPS)。1995年美国NIH将免疫缺陷相关性淋巴细胞增生病(immnodeficiency associated with lymphoproliferative disorder)的两个综合征,即淋巴细胞增生综合征伴自身免疫(lymphoproliferative syndrome with autoimmunity)和Canale-Smith综合征,命名为自身免疫性淋巴增生综合征。该综合征无性别和种族差异。

(1)主要免疫学特征:儿童早期即可出现循环和淋巴样组织中的双阴性T细胞(double-negative,DN T-cell),CD3-CD4-CD8-TCR-αβ的数量和比率均明显增多。CD3+T细胞数量增多超过CD4+T细胞和CD8+细胞的总和。T细胞表型为CD45RA+、CD45RO-和CD57+,并表达DR或HLAⅡ抗原。Th2类细胞因子活性增高,Th1类细胞因子活性下降。DHT和抗多糖抗原的抗体反应减弱,血清单克隆性IgG1类抗体升高。缺陷的基础是:CD95(Fas)(ALPS-1a)、CD95L(Fas配体)(ALPS-1b)、FLICE或蛋白酶系统caspase 8(ALPS-2a),10(ALPS-2b)的缺陷,部分原因不明。这些缺陷导致细胞凋亡途径发生障碍,大量受抗原刺激而激活的淋巴细胞不能进入正常的凋亡程序。CD95/Fas基因(APT1)定位在10q23。该基因的转录产物为CD95/Fas/APO-1蛋白,系TNFR家族。基因突变形式可以是缺失、无义突变、错义突变、插入、移码和拼接。常见的突变位点是外显子9上的细胞死亡决定区290-bp缺失。分析APT1基因DNA序列可诊断和发现家族成员疾病携带者。

(2)免疫病理及临床特征:儿童早期发病,表现为慢性、弥漫性非恶性淋巴结病和脾肿大,有时颈部淋巴结呈对称性块状肿大。高丙种球蛋白血症,伴随多种自身免疫病,包括:抗体介导的自身免疫性血细胞减少症,免疫复合物介导的肾小球肾炎、Guillain-Barré综合征和非特异性皮肤血管炎。成人可发生恶性肿瘤,包括:霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺和乳腺多发性腺癌。

(3)治疗与预后:出现自身免疫病时,可联合应用IVIG、糖皮质激素、细胞毒性药物或生物制剂。对临床表现严重的Fas完全缺陷者,可在抗胸腺细胞球蛋白治疗后接续化疗。去T细胞的同种异体半合子骨髓移植已获成功。

性连锁淋巴细胞增生综合征

性连锁淋巴细胞增生综合征(X-linked lymphoproliferative syndrome,XLP)。XLP是一种T、B细胞均发生免疫缺陷的联合免疫缺陷病。发病机制极为复杂。主要表现为对Epstein-Barr病毒(EBV)极度易感、严重的进行性传染性单个核细胞增多症、进展性淋巴组织增生、免疫缺陷、再生障碍性贫血和淋巴瘤。75%患儿10岁内死亡,40岁之内的病死率几乎是100%。1969年首次报道本病,因Duncun家族中多个男性儿童死于本病,曾被命名为Duncun病和X-连锁隐性进行性联合变异免疫缺陷病(X-linked recessive progressive combined variable immune deficiency)。发病率为1/106~3/106

(1)遗传学基础:XLP为X连锁隐性遗传性疾病。突变基因XLPLYP)定位于Xq25。标记范围在DXS982、DXS739、DXS1206、DXS267、DXS6811、DXS75、DXS737和DXS100,其中包括SH2。XLP (LYP)SH2区与T细胞和B细胞表面信号淋巴细胞-激活分子(signaling lymphocyte-activation molecule,SLAM)基因所编码的蛋白质(SLAM相关蛋白)的表达相关。

(2)临床表现:事实上,XLP患者在EBV感染前即存在免疫功能缺陷,EBV感染只是基因缺失者的临床诱发因素。当处于永生态的淋巴细胞增殖失控,即出现多系统和器官的淋巴细胞浸润,同时出现严重的免疫缺陷综合征(full-blown immunodeficiency syndrome)。临床主要类型:①暴发性传染性单个核细胞增多症,常伴随嗜血细胞性淋巴细胞增生组织细胞增生症(EBV-HLH)。免疫学特征为CD8+T细胞、EBV感染B细胞和巨噬细胞大量增生,在多脏器内浸润,前炎性细胞因子大量产生,导致暴发性肝炎和骨髓衰竭,类似自身免疫性疾病伴发的巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome,MAS),多在短期内死亡。②低丙种球蛋白血症,重者类似XLA。广泛的淋巴组织坏死、缺失和钙化现象。③恶性淋巴瘤:几乎均是结外部位的肿瘤。最常侵犯肠道的回盲区。以Burkitt型为最常见的病理类型。④血管、肺部淋巴瘤样肉芽肿和再生障碍性贫血为少见情况。

(3)实验检查:在感染EBV前,常规实验难以发现异常,对可疑人群依靠限制性长片段多态性分析筛查XLPLYP)基因缺陷可获得诊断。

EBV感染的实验诊断:动态观察EBV裂解抗原和抗体滴度的变化,有助于转归的判断。应用PCR技术检测EBV基因组或组织化学检测淋巴组织中存在的EBNA可提高诊断的阳性率。

EBV感染后的诊断:早期,外周血象和骨髓髓系变化同急性传染性单个核细胞增多症;中期,外周血全血细胞减少,髓系广泛淋巴样细胞浸润,以T细胞和浆细胞为主,可见严重的组织细胞吞噬血细胞现象和细胞坏死;晚期,骨髓大量坏死。

免疫学检查:初期,逐渐出现淋巴细胞增殖反应低下,CD8+细胞增多,CD4/CD8比率减低,Th2细胞功能亢进,Th1相对低下;抗体反应减低和低丙种球蛋白血症。NK细胞功能在感染时增高,感染后降低。持续性CD23高表达和EBV-DNA持续高拷贝指数提示持续活动性感染状态,且预后不良。

(4)诊断和鉴别诊断:患儿感染EBV后出现XLP的主要表现,直系亲属中出现2个以上相同症状的男性患儿时可以确诊。如缺少家系资料,应用基因分析证实男性患儿存在XLPLYP)基因位点突变的标记,或EBV感染前后血清检测出现以下任何一项时可以诊断XLP:①EBV感染后抗EBNA抗体产生不当;②噬菌体ФX174刺激后不能发生IgM→IgG转换;③EBV感染前,患者存在不能解释的高IgA或IgM血症。

本病应与以下疾病鉴别:严重的慢性活动性EBV感染(S-CAEBV),急性或慢性EBV感染后EBV-HLH,非X连锁重症EBV感染综合征(non-X-linked syndrome with susceptibility to severe EBV infections),XLA,CVID,X-HIM,Fas缺陷(见:自身免疫性淋巴细胞增生综合征)。

(5)治疗 :早期,同种异体造血干细胞移植是有效的治疗措施。定向B细胞治疗(B cell directed therapy)已突破了理论上的局限性,对缓解病情和改善生存质量可能有益。

先天性吞噬细胞缺陷性疾病

先天性吞噬细胞缺陷性疾病(congenital defects of phagocyte number,function,or both)。吞噬细胞包括大单核细胞(巨噬细胞、树突细胞、各种组织细胞)和中性粒细胞。这些细胞的功能在第二篇相关章节已有表述。本节仅就这些细胞功能和数量的缺陷引发的免疫缺陷病(见表62-9)做一表述。

吞噬细胞功能缺陷可分为内源性和外源性。前者,包括慢性肉芽肿病、多种酶缺乏、糖原贮积病(1b)、Chédiak-Higshi综合征和特异性颗粒缺乏、高IgE/Job综合征、白细胞黏附缺陷、Shwachman综合征、促吞噬肽(tuftsin)缺乏和伴随牙周炎的综合征(局灶性幼年牙周炎、快速进展性牙周炎、急性坏死性溃疡性牙龈炎和Papillon-Lefèvre综合征)。后者,包括继发于抗体和补体成分缺乏产生的调理素异常、药物作用导致的粒细胞系统和吞噬功能抑制、抗中性粒细胞自身抗体导致的循环中性粒细胞减少,以及补体缺乏或成分异常导致的中性粒细胞趋化作用异常。吞噬细胞功能缺陷的共同临床特征是:程度范围差异很大的反复性皮肤感染,有些感染是轻微的,有些则是迅即发展的或致死性全身性的。多数情况下对细菌易感,但也可发生十分严重的难以控制的真菌感染。

固有免疫缺陷(defects in innate immunity)

目前本组疾病包括NF-kB调节途径中的NF-kB基础调节因子(NF-kB essential modulator,NEMO)和其抑制因子(inhibitor of kB,IkB)缺陷所致的EDAID、IL-1受体相关激酶4缺陷(IL-1 receptor-associated kinase 4 deficiency,IRAK-4deficiency)、疣-低γ球蛋白血症-感染-先天性骨髓粒细胞缺乏综合征(warts,hypogammaglobulinemia,infections,and myelokathexis syndrome,WHIM syndrome)、EVER1/EV-ER2突变导致的疣状表皮发育不良和UNC93B1/TLR3两个基因突变,临床表型为单纯疱疹脑炎(HSE)等疾病。相关情况参见表62-10。

自身炎症紊乱(autoinflammatory disorders)

近年发现某些炎症反应信号途径传导/调控因子基因突变可扰乱天然免疫,导致炎症反应,临床共有的特点是发作期中性粒细胞增多、血沉增快和C反应蛋白增高等急性炎症反应,但却与已知的感染、自身免疫性疾病和过敏性疾病不同,其区别在于并未检测到特殊抗原、高滴度自身抗体或特异性T细胞异常活化。晚近,学者将本组疾病统称为自身炎症综合征。本组综合征有一定地域种族分布,以中东及欧美多见,东亚地区日本也有报道,国内北京儿童医院近年亦发现其中之一的Blau综合征,表明自身炎症综合征在我国并非不存在。自身炎症综合征临床与基因表型特点请参阅分类表62-11。

补体缺陷(complement deficiencies)

在人类,几乎所有的补体蛋白都可发生遗传缺陷(表62-12)。根据不同补体蛋白在补体系统中的作用可将原发性补体缺陷分为:①补体成分缺乏,其中C1q、C1s或C1r+C1s,C2和C4缺乏,以免疫复合物的清除、炎症、吞噬作用和溶菌功能的受损为主要特征;终末成分C5b-9的缺乏、旁路途径中的D因子和备解素的缺乏,则对淋球菌和脑膜炎球菌的易感性极度增高;C3、H因子或I因子缺乏造成对化脓菌感染易感性增高。经典途径早期成分缺乏者中,由于C3激活障碍,使可溶性免疫复合物不能有效地清除,沉积在组织中,引起中性粒细胞激活,造成炎症和局部组织损伤,SLE样综合征发病率增高。②调控成分缺乏,其中,C1INHmRNA转录抑制或无功能,使C1激活导致无控制的C1s、C4和C2活化,释放血管活性肽和激肽-缓激肽增加,导致著名的遗传性血管神经性水肿(HAE);I因子缺乏导致C3裂解为C3b增加,C3水平极度减低,B因子同时被消耗,易产生严重的化脓菌感染;H因子缺陷使旁路途径的C3转换酶和C3bBb分解减少,产生与I因子缺乏相似的结果,对脑膜炎双球菌B/M易感性增加,半数病人易患肾小球肾炎(MPGN型);备解素缺陷使血清经典途径补体滴度正常,25%的患者无症状;浆膜的补体控制蛋白缺陷使腹膜和滑膜缺乏能抑制C5a和IL-8的丝氨酸蛋白酶,临床表现为阵发性发热、关节炎、胸膜炎和腹膜炎。③细胞膜调节蛋白缺陷,其中,红细胞表面C3b受体(CR1)缺陷使红细胞清除循环免疫复合物的作用降低。SLE患者及其部分无症状的家族成员红细胞表面CR1减少,提示这一现象与SLE发病相关;三种红细胞膜补体控制蛋白之一的衰减加速因子(DAF)、两种膜抑制物MIRL和C8bp的联合缺乏可导致阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH),致病基因为X染色体上的PIG-A突变;补体蛋白细胞膜受体缺陷:白细胞膜可表达多种补体成分的受体,当C3R的表达完全缺陷时,可产生白细胞黏附缺陷-1;C3R的Ic3b结合表位缺陷者可患SLE,但无反复感染。

(胡坚)

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