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噬血细胞综合征的实验室检查、诊断及鉴别

实验室检查

1.血象:多为全血细胞减少,以血小板减少为明显,白细胞减少的程度较轻;血小板数量的变化可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时,首先可见到血小板上升;而在病情恶化时,亦首先见到血小板下降。

2.骨髓:骨髓在疾病早期为中度增生性骨髓象,噬血现象不明显,常表现为反应性组织细胞增生,无恶性细胞浸润,若考虑此病,应连续多次检查骨髓,以便发现吞噬现象。该病的极期除组织细胞增多外,有多少不等的吞噬性组织细胞,主要吞噬红细胞,也可吞噬血小板及有核细胞。晚期骨髓增生度降低,很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。有的病例可见大颗粒状淋巴细胞,胞体延长如马尾或松粒状,这可能是HLH一种特殊类型的淋巴细胞。恶性肿瘤患者骨髓中可以见到相应的肿瘤细胞,骨髓组织活检通过免疫组化等方法可能有助于明确诊断。

3.生化指标:可在疾病早期出现甘油三酯增多,脂蛋白电泳常见极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高,高密度脂蛋白胆固醇降低。当病情缓解时,脂蛋白胆固醇可恢复正常。转氨酶及胆红素可增高,其改变的程度与肝受累的程度一致。乳酸脱氢酶升高也很常见,如果显著升高,需要注意淋巴系统恶性肿瘤的可能。血清铁蛋白显著增高,目前已经列为诊断的重要指标。此外可有低钠血症和低白蛋白血症等。

4.凝血指标:疾病活动时常有凝血异常,血纤维蛋白原可显著降低,可以出现纤维蛋白原裂解产物(FDP)和D二聚体增高,此时需要注意合并DIC的可能。部分凝血活酶时间延长,肝功能受损时凝血酶原时间可延长。

5.脑脊液:细胞中度增多,一般为(5~50)× 106/L,主要为淋巴细胞,可能有单核细胞,偶可见噬血细胞。脑脊液蛋白增高,糖降低。部分患者虽然有中枢神经系统临床表现,但脑脊液可能正常。

6.免疫学检查:HLH活动期常见下列因子增多,IL-1受体拮抗因子、可溶性sIL-2R(sCD25)、IFN-γ和TNF等。一些研究发现,细胞因子水平与HLH严重程度有关,可能是判断预后的有用指标。此外,HLH患者常有NK及T细胞活性降低。

7.影像检查:部分病人胸部X线片可见间质性肺浸润,肝脏和脾脏肿大可以通过B超或者CT明确。晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常,其如非特异性脑室周围白质异常、脱髓鞘、出血、萎缩或水肿等,有时可发现脑部钙化。

诊断

由于缺乏特异性实验室诊断方法,因此诊断HLH比较困难,为了减少误诊和漏诊,国际噬血细胞综合征2004年诊疗指南提出的诊断标准值得推荐。

符合下列两条之一即可诊断HLH:

1.分子生物学的诊断符合HLH(如PRF突变和SAP突变等)。

2.临床及实验室标准(符合下列8条中的5条标准):

  1. 发热;
  2. 脾大;
  3. 血细胞减少≥2系:血红蛋白<90g/L、粒细胞<1×109/L、PLT<100×109/L
  4. 空腹甘油三酯≥3mmol/L和(或)纤维蛋白原≤1. 5g/L;
  5. 骨髓、脑脊液和淋巴结噬血细胞增多,没有恶性肿瘤的证据;
  6. 铁蛋白≥500μg/L;
  7. sCD25(sIL-2R)≥2400U/ml;
  8. NK细胞活性减低或缺如。

一般在临床和实验室的8条诊断标准中,符合5条以上可以诊断HLH。需要强调的是,由于疾病的阶段性,初期患者往往不能表现出所有的特征,从而导致早期诊断困难,例如一些患者早期脾不大,骨髓中噬血细胞较少而不易检出。因此,动态地观察病情,多次多部位进行活组织检查有利于诊断的确立。

此外,其他一些临床表现也支持HLH的诊断,包括:

  1. 脑脊液单个核细胞数增高和(或)蛋白增高;
  2. 肝组织活检符合慢性肝炎;
  3. 中枢神经系统症状、皮疹、淋巴结肿大和水肿;
  4. 转氨酶及胆红素增高,血清白蛋白减少,低钠血症;
  5. 极低密度脂蛋白增高,高密度脂蛋白降低;
  6. 乳酸脱氢酶>1000U/L。

鉴别诊断

首先需要区别原发性HLH与继发性HLH,特别是与病毒相关性HLH的鉴别,因为病毒感染不但与病毒相关性HLH有关,在家族性HLH患者,也常合并有病毒感染,而且家族性HLH也常由病毒感染而诱发。家族性HLH为常染色体隐性遗传病,有时缺乏阳性家族史,更增加了诊断难度。一般认为,在2岁前发病者多提示为家族性HLH,而8岁后发病者,多考虑为继发性HLH。在2~8岁之间发病者,则要根据临床表现来判断,如果还难肯定,则应按家族性HLH处理。上述所列的诊断标准并不能区分原发性和继发性HLH。

恶性组织细胞病(恶组)也是需要鉴别的疾病,二者在骨髓片上很难鉴别,但HLH要比恶组常见得多。而且近年来倾向于多数所谓“恶组”即T细胞淋巴瘤,这类淋巴瘤可能出现继发性HLH。如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高,特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润,应首先考虑为恶性淋巴瘤继发HLH的可能。

HLH是一种综合征,符合条件都可以诊断为HLH,但由于其基础病因复杂,不同病因的治疗和预后存在较大差异,因此鉴别HLH的病因,是HLH鉴别诊断的最重要的工作。包括遗传性和继发性HLH的鉴别、继发性HLH中各种感染源、肿瘤性疾病和自身免疫病等的鉴别,均是临床极为困惑的问题,但同时也是指导治疗和判断疗效极为重要的。因此,需要临床医生综合利用现有的各种检查手段,例如EBV、CMV、组织学检查和细菌培养等方法进行细致的分析。另外,需要指出的是,在临床面对HLH患者时,可能出现各种病因相互纠缠的复杂情况,例如恶性淋巴瘤相关HLH在病程中可能同时发生CMV感染,因此需要临床医生对患者情况进行综合细致和动态的分析,随时修正诊断,最终方能找到根本的病因。

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