关于造血干细胞移植后细菌、病毒、真菌感染并发症

预处理后粒细胞缺乏及免疫功能抑制、黏膜屏障的损伤、移植后并发GVHD、免疫抑制剂的使用、中心静脉插管的应用等因素,造成造血干细胞移植(HSCT)后机会性感染的高发。非清髓性预处理、促造血、抗感染预防、无菌层流等技术的应用,以及HLA配型、GVHD的治疗手段的进步,使得HSCT后感染并发症的发生率已经明显下降。但是少见细菌的感染、病毒感染、侵袭性真菌感染(IFI)等机会性感染仍然是造成移植相关死亡的重要原因。

移植后不同的阶段,由于患者免疫功能损伤的特点不同,感染的致病病原体也有差异。移植后早期,即预处理后的骨髓抑制期,以重度粒细胞缺乏、黏膜屏障损伤和静脉插管的应用为特点,感染的病原体以细菌为主,其中革兰阳性(G+)球菌发生率高于革兰阴性(G-)杆菌。移植后中期,即移植后2~3个月,造血已经重建但免疫功能较差,同时并发GVHD是此期的特点。此期以病毒感染为主,如巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、单纯疱疹病毒(HSV)等,同时细菌感染发生率下降而真菌感染的发生率开始上升。移植后晚期,即移植后3个月~2年,此期仍然存在免疫功能缺陷和紊乱,慢性GVHD和长期应用免疫抑制剂使真菌感染,特别是IFI成为此期最主要的感染类型。Gratwohl A等对EBMT 14 403例HSCT病例的分析表明,1980~2001年移植后感染相关死亡率呈下降趋势,但仍然位居移植相关死亡的第二位;而细菌(36%)、病毒(31%)、真菌(28%)和寄生虫(5%)所致的感染相关死亡的构成比无明显变化。

造血干细胞移植后细菌感染

细菌感染allo- HSCT的常见并发症,在接受清髓性预处理的HSCT病例发生率高达60%~100%。其发生取决于多个因素,包括移植前的病史和基础疾病、预处理方案的强度和类型、抗细菌预防方案以及病人和病区的菌群分布等。

细菌感染可能发生于移植后任何时期,但主要发生于预处理后的骨髓抑制期,重度的粒细胞缺乏、体液免疫的缺陷、消化道黏膜损伤和中心静脉插管的应用等是移植后细菌感染的危险因素。移植后早期,病人处于重度的骨髓抑制,口腔及肠道菌群易位和中心静脉插管是感染的主要来源,以G+球菌为主;最常见的感染类型依次为不明原因发热、G+球菌或G-杆菌败血症和静脉插管感染。GVHD特别是肠道GVHD造成的黏膜溃疡是晚期感染的主要来源,以G-杆菌为主,主要的感染类型为支气管肺炎、败血症和耳鼻喉的感染。

无菌层流设施、无菌饮食和口服不吸收抗生素在预防细菌感染中的作用已不存在疑问。采用无菌层流技术以及清洁洗手等措施可以明显降低移植相关死亡率,改善总体生存率。荟萃分析表明,口服喹诺酮类抗生素可以明显降低总体感染率和G-杆菌感染率,但是不能降低感染相关死亡率。部分研究表明,预防性的全身用药虽然可以降低败血症的发生率,但同样不能降低感染相关死亡率。同时,由于预防用药引起的细菌耐药也是值得注意的问题。

当HSCT病例发生不明原因发热,在体温达到一定水平(如38~38. 5℃)时即应开始抗感染处理,包括:体格检查、血培养、咽拭子培养、中心静脉插管口的培养、中段尿培养、胸片等检查,而在留取培养标本后即应开始静脉抗感染治疗。经验性治疗可采用广谱抗生素或抗生素组合,如单用碳青霉烯类或β-内酰胺类联合氨基糖苷类。一般在开始广谱抗感染治疗48~72小时即可取得发热的缓解,在广谱抗生素治疗48小时无效时即应给予抗球菌治疗,如应用万古霉素,而治疗72小时发热不缓解即应考虑开始抗真菌治疗。在明确细菌感染的病原体后,即应根据培养结果和药物敏感性实验调整抗生素。正规抗感染治疗后仍发热持续,应该考虑以下原因:鼻窦等隐匿部位的细菌感染、真菌败血症(如肝脾等部位的念珠菌感染)、药物热或病毒血症。

随着诊断和治疗手段的不断改善,HSCT后细菌感染的预后已经明显改善,但是细菌感染仍然是移植相关死亡的重要原因之一,仍然位居移植后感染相关死亡的首位。不合理应用抗生素,特别是预防性应用,导致的细菌耐药是抗感染治疗所面临的一个重大的挑战。

造血干细胞移植后病毒感染

病毒感染是HSCT病例治疗相关死亡的重要原因之一,主要见于异基因HSCT(allo- HSCT)病例,在无关供者、脐血及半相合HSCT病例发生率较高,而在自体HSCT(auto- HSCT)病例少见。对病毒感染的免疫反应的差异造成了不同的移植类型具有不同的病毒感染发生率,其中不同程度的T细胞功能不全是主要原因,B细胞功能缺陷也是重要原因。CMV、HSV、VZV、EB病毒等是较常见的病毒感染病原体。

常见病毒感染中CMV是感染发生率及感染相关死亡率最高的病原体,以下主要介绍CMV感染的诊断、监测、预防和治疗等内容。CMV感染是指从任何部位的组织标本或体液中分离到CMV病毒,或检测到病毒蛋白或核酸;而CMV病是指有CMV感染并引起受累器官的损伤,即包括受累组织样本分离到病毒以及受累器官感染症状。CMV病可以发生于HSCT后的任何时期,从早期的粒细胞缺乏期到移植后数年,其中50%以上的病例发生于移植100天以后。CMV病容易累及的器官有肺、胃肠道、角膜和中枢神经系统等,其中肺是最常受累的器官,并且预后最差。

采用药物预防或更昔洛韦为基础的抢先治疗策略前,allo- HSCT病例CMV病的发生率可高达20%~50%。随着预防手段的改善,CMV病的发生率已明显下降,但也有研究表明allo- HSCT后晚期感染率仍达17%。CMV病的发生主要与免疫功能缺陷有关,综合文献报道危险因素主要有:allo- HSCT、GVHD、GVHD预防和治疗、应用糖皮质激素、T细胞去除、全身照射、移植物CMV检测阳性以及移植后T细胞重建延迟等。

CMV病的诊断需要符合两个条件,即与CMV病相符的症状以及受累组织样本分离到病毒。病毒分离和抗病毒抗体检测是诊断病毒感染的经典方法,但是前者操作费时费力、诊断敏感性低,而由于移植后的体液免疫缺陷使后者对活动性病毒感染的诊断无能为力。现在临床广泛应用的检测手段主要是基于抗原、DNA或mRNA检测技术的。检测中性粒细胞核中的CMV蛋白pp65的抗原血症检测,操作快捷并且可以做到半定量,对于提示CMV感染及判断预后作用肯定。实时定量PCR(RT- PCR)是近年发展起来的可以定量检测CMV病毒负荷的方法,操作简便、快捷,敏感度高,现已得到广泛应用。定量检测CMV病毒负荷是该方法的优势,在预测CMV感染、指导抗病毒治疗以及治疗后监测中优势明显。

确诊的CMV病,尤其是CMV肺炎预后很差,因而有效的预防策略意义重大,而高危病例更容易从积极的预防中获益。主要的预防策略包括:应用适当的血液制品、IVIG以及应用抗病毒药物作为药物预防或抢先治疗。现在广泛应用的预防CMV病的药物有阿昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、伐昔洛韦、膦甲酸钠及西多福韦等。

移植后输注CMV血清学阴性的血液或去除白细胞的血液,可以明显降低血清学检测阴性病例的CMV病发生率,而对于阳性病例意义不大。IVIG可以降低CMV病的发生率,但研究表明这种预防作用微弱。多数研究表明阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠等抗病毒药物的预防性应用可以明显降低CMV感染率和CMV病的发生率,但是并不能改善总体生存率,原因是抗病毒治疗引起的骨髓抑制导致细菌和真菌感染发生率增高。

造血干细胞移植后真菌感染

侵袭性真菌感染(invasive fungal infection,IFI)是HSCT的重要并发症之一,也是移植相关死亡的重要原因,其发生率高达10%~30%。IFI确诊病例病死率极高,达50%~90%,而累及中枢神经系统的病例病死率超过90%。IFI的发生率呈逐年上升的趋势,并且随着抗真菌药物的广泛应用,IFI病原菌的构成比也在逐渐发生变化,即曲霉菌和氟康唑耐药的念珠菌所占构成比逐年增高,在真菌菌株中耐药的曲霉菌和罕见真菌的构成比逐年增高。虽然新的抗真菌药物不断出现,但是IFI仍然是HSCT中的一个非常棘手的问题。

IFI的发生主要与免疫功能缺陷有关,多项研究发现IFI的危险因素有:真菌的暴露史或者定植、抗真菌药物接触史、粒细胞缺乏的持续时间、植入失败、急性和慢性GVHD、应用皮质激素、基础疾病复发或进展、器官功能不全等。进一步的分析表明,根据危险因素进行危险分层可以发现IFI的高危病例。HSCT病例往往具有较多的危险因素,如重度粒细胞缺乏、GVHD、应用免疫抑制剂、脏器功能不全、真菌感染病史等,因而具有较高的IFI发生率。

多中心研究及文献荟萃分析表明,抗真菌预防可以明显降低HSCT后IFI的发生率、IFI相关死亡率和总体死亡率。氟康唑仍是部分研究机构推荐的IFI预防用药,可以有效预防念珠菌感染,对霉菌感染无效;伏立康唑、伊曲康唑是近年较多应用于抗真菌预防的药物,与氟康唑相比可以明显降低真菌感染的发生率及IFI相关死亡率,但是对于念珠菌感染无明显优势,对于结合菌等少见真菌无效。伯沙康唑是最近应用于临床的三唑类药物,总体效果更佳,尤其对于预防侵袭性曲霉菌感染,对于接合菌也具有较好抗菌活性。移植前IFI病史是移植后发生IFI的主要危险因素之一,而多项研究表明,从预处理开始应用伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净等药物进行抗真菌次级预防,可以明显降低移植后IFI的复发和进展率,大大改善了这类病例的预后。

氟康唑仍然是治疗念珠菌感染的首选药物,但是近年来耐药菌株的分离率逐年上升,伊曲康唑、伏立康唑等新一代三唑类药物与氟康唑也往往存在一定的交叉耐药性,但伏立康唑对于多数菌株仍然具有比较好的疗效。棘白菌素类药物对于念珠菌感染具有较好的抗菌活性和较低的毒性。

两性霉素B是经典的抗真菌药物,具有广谱的抗真菌活性,但是具有较大的毒副作用,脂质体两性霉素B的出现大大降低了毒副作用,提高了治疗的耐受性。棘白菌素类抗真菌药物如卡泊芬净等,具有较好的抗真菌活性和较低的毒性,与两性霉素B、伏立康唑等药物联合应用可以提高疗效。伏立康唑等三唑类药物是目前应用最广泛的抗真菌药物,具有广谱、高效的抗真菌活性和较低的毒性,多数研究表明其疗效优于经典药物两性霉素B,对于治疗中枢神经系统曲霉菌感染也具有一定疗效,但长期应用会引起接合菌等耐药菌株的突破性感染。伯沙康唑是新一代的三唑类抗真菌药物,与传统药物相比,对于预防和治疗曲霉菌感染具有明显优势,对于其他药物治疗无效的难治性感染有明显的疗效。对于药物治疗后的残留感染灶或药物治疗无效的病例,联合手术切除可以改善疗效。

早期诊断和治疗可以改善IFI的预后,但传统的诊断方法敏感性和特异性较差,使部分病人被过度治疗,而新的诊断手段为这一问题找到了解决方案。以高分辨CT和GM实验为基础的抢先治疗策略可以达到相对特异的“靶向治疗”,以减少治疗的费用和毒副作用。

(韩明哲 严文伟)

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