造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤(MM)

自1986年以来,HDT- AHSCT逐渐成为65岁以下初治MM患者的标准一线治疗。多个随机和非随机对照研究均提示,与单纯化疗相比,AHSCT可延长初治和复发MM患者EFS和OS,序贯二次移植能够降低RR,提高患者OS。近年来,沙利度胺、硼替佐米等新药与AHSCT联合,进一步改善了AHSCT的疗效。

适应证

AHSCT可作为初次诱导治疗后的巩固治疗,即早期移植;也可作为疾病复发进展后的挽救治疗,即晚期移植。近年随着新药与化疗方案的联合应用,对已获得CR的MM患者,是否首选AHSCT治疗还存在争议。第1次AHSCT后未获CR的患者,通过序贯二次AHSCT可获得CR,延长OS。对具有del (13q14)、del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、亚二倍体或浆细胞标记指数≥3%的高危患者,AHSCT可作为二线治疗。

AHSCT治疗MM疗效

1990年,法国MM协作组的多中心随机试验比较了AHSCT和传统化疗的疗效差异:AHSCT组患者100例,移植前接受常规化疗,预处理方案为美法仑140mg/m2+TBI 8Gy。传统化疗组患者100例,接受4个疗程化疗,结果AHSCT组有效率和CR率、5 年OS分别为81%、22%、52%,显著高于传统化疗组(分别为56%、5%、12%),两组患者EFS时间分别为28个月和18个月;MRC及另两个研究小组亦发表了类似的研究结果。自此确立了AHSCT作为65岁以下MM患者一线治疗地位。Koreth J等2007年对AHSCT与传统化疗相比较的随机试验进行了荟萃分析,分析中包括2411例患者,结果,虽然两种治疗方法的OS无明显差异,但接受AHSCT治疗的患者PFS期明显延长。

影响疗效的因素

1.移植时机

尽管疾病早晚期均可进行AHSCT治疗,但尽早移植疗效更佳。法国研究组将185名MM患者随机分为两组,接受1~2个疗程常规化疗后行AHSCT为早期患者组(n= 91),接受平均8个疗程化疗无效或复发后再行AHSCT为晚期患者组(n = 94)。结果两组患者4年OS分别为66%和61%,中位OS两组均超过了5年,但是中位EFS早期移植患者(39个月)明显优于晚期移植患者(13个月)。早期移植的患者接触的烷化剂少,移植后继发MDS或白血病的风险降低。Arkansas研究组认为确诊后12个月内进行移植是有利的预后因素之一,Morris等对7452例MM患者回顾性的多因素分析表明,移植前化疗时间≤12个月者AHSCT疗效最佳。

2.移植前化疗

移植前常给予4~6个疗程的化疗。烷化剂可损伤HSC,欲行AHSCT患者不宜应用;VAD(长春新碱+多柔比星+地塞米松)方案起效快,不影响HSC采集,新药开发前是移植前常用的诱导方案。而近年随着新药的应用,地塞米松+沙利度胺(DT)、硼替佐米+地塞米松(VD)、硼替佐米+多柔比星+地塞米松(PAD)和硼替佐米+地塞米松+沙利度胺(VTD)等方案疗效均优于VAD,已取代VAD用于移植前的诱导治疗。Barlogie B等报道,与VAD方案相比,DT方案不仅可以提高移植后患者OS,并且可以延长遗传学异常患者CR时间。Eom HS等回顾性比较了包含硼替佐米的方案及VAD方案诱导化疗的疗效,两组患者分别为39例、30例,结果虽然两组方案诱导治疗有效率无明显差异(90%vs. 81. 6%),但硼替佐米组达VGPR及以上者比例明显高于VAD组(66. 7%vs. 34. 2%)。目前的临床研究显示,包含新药的三药联合方案优于两药联合,但具体疗效还需Ⅲ期随机试验来证实。

3.预处理方案

目前多数研究者推荐Mel 200mg/m2作为MM标准预处理方案,年龄更大患者宜减少剂量至Mel 100~140mg/m2较为合适。西班牙骨髓移植登记处报道了1991~1999年接受AHSCT患者的疗效,其中采用的四种最常用的预处理方案为:Mel(472例)、Mel+TBI(135例)、Mel+ BUS(186例)、BUS+Cy(28例),结果应用四种方案患者的CR率为31%~51%,PR率86%~93%,不同预处理方案对OS、PFS、移植相关毒性影响无统计学差异。IFM研究组对Mel 200mg/m2和TBI 8Gy+Mel 140mg/m2进行比较,发现两组有效率及EFS相同,而Mel组患者毒副作用低,粒细胞、血小板减少期短,黏膜炎发生率低,无毒性相关死亡病例。

由于硼替佐米对DNA修复酶具有抑制作用,在预处理方案中加用硼替佐米可以与Mel有协同化疗作用。IFM研究组近期报道了硼替佐米联合HDMel预处理方案的安全性及有效性,35例高危MM患者,在-6、-3、+1、+4天应用硼替佐米,-2天应用Mel 200mg/m2,结果移植后70%患者获得了至少VGPR,其中包括17例(32%)患者获得了CR。

4.动员PBSC

MM患者PBSC动员的理想方案尚不确定,其中HD- CTX+G- CSF的动员方案应用较多,Cy 4g/m2的血液学毒性和非血液学毒性明显低于7g/m2,并且CD34+细胞的采集量无明显减少,故多选用Cy 4g/m2。此外通过CHOP、DCEP和d- TEC方案动员亦可成功的收集到足够的CD34+细胞。

5.其他因素

肾功能衰竭增加MM患者TRM,但最近有报道显示肾功能衰竭只要采取合理的方案并不影响HSC的采集和移植物的植活,生存期与肾功能正常患者相似。有研究表明肾功能衰竭的患者在接受AHSCT治疗后5个月时,17名接受透析的患者中有4名不再依赖透析。随着AHSCT安全性的提高,目前认为年龄不再是限制AHSCT的主要因素,LRG研究组分析49例≥65岁和49例年轻患者接受AHSCT的疗效差异,结果虽然65岁以上患者组CR率偏低(20%vs. 43%),但两组患者EFS、OS相似,TRM分别为8%vs.2%。此外β2- MG>5. 5mg/L、ISS分期Ⅲ~Ⅳ期亦是患者行AHSCT治疗的不利因素。采集的APBSC中可能混有骨髓瘤细胞,理论上对采集的APBSC进行体外净化处理可减少RR,但是多项研究均显示体外移植物净化并不能提高MM患者OS、EFS,减少RR,因此,MM患者APBSC有效的体外净化方法还有待研究。

二次移植

第一次AHSCT治疗效果不佳的患者可考虑二次移植,二次移植使患者获得更高的CR率,明显延长单次AHSCT后未获得VGPR/CR疗效患者的生存期。法国IFM96研究组对399例初诊的MM患者进行单次和二次AHSCT疗效进行了随机比较,所有患者移植前接受3~4个疗程的VAD方案诱导,单次AHSCT预处理采用Mel+TBI;二次AHSCT组,第1次预处理方案为单用Mel,第2次为Mel+TBI。结果,单次AHSCT组患者获CR/VGPR者为42%,二次AHSCT组占50%,两组患者中位EFS期分别为25个月和30个月,中位OS分别为48个月和58个月。Schmidt和Hieber等报道了228例年龄小于61 岁MM患者接受AHSCT治疗的疗效,结果中位随访5年,接受二次移植患者EFS及OS明显优于单次移植者,尤其是第1次AHSCT未获得CR患者,多受益于第2次AHSCT。并非所有患者都可自二次移植中获益,对第一次AHSCT后已获CR的患者进行二次AHSCT并不能进一步提高疗效。有研究者发现与二次AHSCT相比,单次AHSCT后给予维持应用6个月沙利度胺,生存期和RR甚至优于前者。在复发前或第1次AHSCT后12个月内,进行二次AHSCT是最佳时间,能够提高CR率,延长OS。11 和13号染色体异常,高β2- MG的高危患者,即使行二次AHSCT中位生存期<2年。

新药对AHSCT的影响

近年来,含沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等新药的联合方案治疗MM,较传统治疗疗效明显提高,几乎与AHSCT疗效相当,而早期死亡率降低。

1.沙利度胺:地塞米松联用沙利度胺(DT)可明显提高诱导MM疗效,不影响后续PBSC采集,总有效率58%~76%,CR率5%~7%。Macro M等比较了DT和VAD诱导方案对AHSCT的影响,诱导化疗后患者获主要反应率分别为27%和9%。目前DT方案已被美国FDA批准用于MM移植前治疗,取代VAD方案作为移植前化疗选择。

2.来那度胺:一项随机双盲试验比较了单用大剂量地塞米松与来那度胺+地塞米松治疗MM的疗效,结果两组总有效率分别为53%vs. 84%,1年PFS分别为55%vs. 77%,来那度胺明显改善疗效。东方协作组比较了来那度胺+地塞米松+AHSCT、来那度胺+地塞米松(480mg/疗程)、来那度胺+地塞米松(160mg/疗程)治疗MM的疗效,结果随访2年,三组患者OS分别为94%、80%和91%。

3.硼替佐米:单用硼替佐米治疗MM有效率为40%,联合应用地塞米松后有效率可达到70%~90%,CR/VGPR率30%。最近一项研究报道了硼替佐米用于AHSCT前诱导和移植后维持治疗的疗效,AHSCT前给予2个疗程的含硼替佐米的化疗。结果,总有效率为83%,其中获得CR/VGPR患者占50%,所有患者3年DFS和OS分别为38. 2%和63. 1%。初步研究显示del(13q14)或IgH易位不影响硼替佐米的疗效,含不良遗传学异常的患者可自含硼替佐米的方案中获益。在体内和体外研究中硼替佐米和美法仑在治疗MM上显示出协同效应,在毒性上无重叠。因此,硼替佐米在移植前后应用可能明显改善MM患者AHSCT疗效。

HD- Mel对抗骨髓瘤细胞的作用毋庸置疑,硼替佐米等新药与HD- Mel具有不同的作用机制,硼替佐米在体外不能杀伤所谓的“骨髓瘤干细胞”。因此,新药应与AHSCT联合应用,但新药提高AHSCT疗效的合理应用方案仍在研究中。

移植后维持治疗

AHSCT并不能治愈MM,移植后进行维持治疗更利于控制疾病进展。早期研究发现移植后应用IFN-α维持可提高EFS,但不影响OS。但是IFN-α可产生骨髓抑制,且副作用大,沙利度胺出现后逐渐取代IFN-α。来那度胺在长期应用中显示出更好的耐受性,有望取代沙利度胺作为MM的维持治疗。但是对于具有del(13q14)异常核型的患者未显示出疗效,对DT方案耐药的MM患者不宜再应用沙利度胺或者地塞米松进行维持,此时可选择硼替佐米,1. 3mg/m2每4周1次,可改善异常核型患者移植的疗效。在近期Barlogie B等报道的Ⅲ期临床试验中,移植后以VTD方案巩固及DT方案维持治疗后,患者2年CR率高达56%。

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