造血干细胞移植治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种高度异质性的恶性疾病,临床转归差异较大。无临床症状及不良预后因素的患者自然生存期可长达8~10年,且早期无需治疗;而高危(RaiⅢ、Ⅳ期;Binet C期)、具有不良预后因素(如免疫球蛋白重链可变区IgVH基因突变阴性,17p13-、11q22-,CD38+/ZAP70+)的患者预计生存期不足3年。因此,对于这些年轻、高危、具有不良预后因素且无HLA匹配供者的CLL患者,建议早期采用造血干细胞移植(AHSCT)治疗。德国CLL研究组(GCLLSG)在2004年ASH会上报道了98例具有不良预后因素的CLL患者早期接受AHSCT的疗效,结果移植后3个月CR率达78%,PR率达21%。随访3~77个月,所有IgVH基因突变阴性的病例中位无进展生存期可达54个月。

AHSCT的疗效

GCLLSG与医学研究委员会(MRC)分别报道了其Ⅱ期多中心研究结果:159例和115例均为Binet B期、C期或A期但具有不良预后因素的CLL患者,以TBI/Cy为预处理方案,中位随访时间分别为42个月和89个月,结果TRM分别仅为5%和3%,5年 OS分别可达82%和80%,中位PFS分别可达54和59个月。该疗效要明显优于单用烷化剂或Flud治疗(中位无进展生存期<2年)。此外,Dreger等人通过对AHSCT患者与传统化疗患者进行风险匹配回顾性比较,发现AHSCT组患者的生存期明显长于传统治疗组,甚至对于IgVH基因突变阴性的患者,也得出相同结果(生存期:139 vs. 73个月,P = 0. 02)。但目前尚无大规模随机临床研究来比较AHSCT与化疗联合免疫治疗CLL的疗效差异。

RR高仍是AHSCT后的一个重要问题。有学者报道,移植后3年RR可高达56%。此外EBMT研究表明:AHSCT治疗CLL患者的OS和DFS曲线尚无明显平台期。因此,现阶段AHSCT对于CLL患者仍然不是治愈的手段,仅能延长高危患者的生存期。

影响疗效的因素

移植时机

CLL患者确诊后接受AHSCT越早,与传统化疗相比预后越好。EBMT通过比较621 例AHSCT和630例化疗患者的疗效,发现确诊后18个月内行AHSCT组的疗效明显优于确诊18个月后行移植组。此外,AHSCT的疗效与移植时疾病状态密切相关。Montserrat研究小组通过分析124例行AHSCT患者的疗效,发现移植时处于CR或VGPR患者疗效明显优于移植时疾病处于活动期的患者。目前国际上大多数学者一致认为:高危、具有不良预后因素的CLL患者确诊后如无HLA匹配同胞供者都应尽早、在疾病处于缓解期时进行AHSCT治疗。

HSC动员和采集

现阶段CLL患者PBSC动员方法主要为G- CSF或化疗联合G- CSF。研究显示,既往接受过嘌呤类似物特别是Flud的治疗,以及移植前疗程过多均可影响HSC的动员和采集的效果。Tournilhac等对接受过Flud- Cy(FC)治疗的CLL患者单用G- CSF动员PBSC,成功率仅为16%;而Jantunen等对该类患者采用Cy(2g或4g/m2)联合G- CSF的方法动员后成功率可提高到65%。此外,Montillo等应用中剂量Ara- C联合G- CSF的动员方法同样取得了较好的疗效。此外,有学者提出:末次应用Flud治疗与PBSC动员至少间隔3~6个月同样有助于提高动员的成功率;足够的骨髓储备功能包括血小板计数>100×109/L是PBSC动员和采集成功的重要因素。

干细胞的净化

AHSCT后2/3以上的患者可以达到分子水平缓解,但大多数患者最终会复发。干细胞净化理论上可以减少由肿瘤细胞污染所带来的复发风险。多项研究已初步证实干细胞净化能降低移植后的RR,但仍需长期随访并进行大规模前瞻性研究来进一步证实。

1)体外净化:Dreger等报道了一项非随机、单中心的Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果,初步证实了体外双次移植物净化的可行性和有效性。该研究对20例高危CLL患者的采集物采用CD34免疫磁珠阳性选择和抗CD19/20/23/37抗体标记的免疫磁珠阴性选择进行双次体外B细胞去除。结果净化后CD34+细胞纯度高达98. 8%,CD19+CD5+CLL细胞中位净化效能达5个对数级。移植后所有病例均未发生植入延迟,中位随访20个月,17例CR。Isidori等对10例复发、难治CLL患者的采集物行CD133+免疫磁珠体外干细胞净化也取得了较好的疗效。

2)体内净化:HSC动员之前应用单克隆抗体进行体内净化,将体内的肿瘤负荷降低到最低水平可使移植后复发率有所降低。多项研究显示,美罗华和阿仑单抗可有效净化CLL患者体内干细胞,并且还可以克服体外净化所造成的干细胞丢失问题。Berkahn等对5例拟行AHSCT的高危CLL患者进行了美罗华体内净化,结果4例患者CD5+/CD19+细胞的百分比较前减少,移植后所有患者均未发生植入延迟,移植1年后均未检测到CD5+/CD19+细胞和克隆性的IgVH基因。此外,移植后应用美罗华作维持治疗可能会减少复发。Montillo等对34例CLL患者应用阿仑单抗进行了体内净化Ⅱ期试验,也取得了较好的疗效。

预处理方案

CLL细胞,同其他淋巴系统惰性肿瘤细胞相似,对烷化剂和放疗非常敏感。因此,CLL患者移植预处理方案通常以Cy和TBI为基础,并可联合Flud、BUS、Mel、利妥昔单抗、阿仑单抗等。一系列回顾性研究发现不同预处理方案对移植后疗效的影响并无明显差异。近年有学者报道采用包含阿仑单抗(Alem)的预处理方案AHSCT后可发生自体移植物抗宿主病(auto- GVHD)。Zenz等报道了27例AHSCT患者,其中11例接受TBI/Cy预处理,16例接受Alem/TBI/Cy预处理。移植后TBI/Cy组无一例发生auto- GVHD,而Alem/TBI/Cy组中有12例(87%)发生皮疹,其中7例(58%)临床确诊为auto- GVHD。结果,Alem/TBI/Cy组有10例患者移植后MRD持续阴性(157~943天),而TBI/Cy组无一例患者MRD持续阴性(P<0. 001)。在Alem/ TBI/Cy组中,7例发生auto- GVHD患者中有6例为MRD持续阴性,而9例未发生auto- GVHD的患者中仅有4例为MRD持续阴性(P= 0. 08)。可见,采用包含Alem的预处理后auto- GVHD的发生可能有助于在分子水平上减少疾病的复发。

5.其他因素

影响AHSCT疗效的因素还包括年龄、性别(男性患者疗效较差)、外周血淋巴细胞倍增时间、骨髓浸润程度(≤30%vs.>30%)、对嘌呤类似物的治疗反应等。

晚期并发症

近年来,AHSCT后继发骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病(MDS/AML)受到关注。Milligan等报道了65例CLL患者接受AHSCT后20~70个月内MDS/AML的发生率达8%(5例)。EBMT统计了1139例AHSCT患者,移植后5年MDS/AML的发生率达5. 8%,中位发生时间为移植后28(10~73)个月。而美国哈佛大学医学院Dana Farber研究组随访时间最长(8年),他们报道发生率高达12%,并且其他第二肿瘤的发生率也较高(总的发生率为19%)。有学者初步认为:采用包含TBI的预处理方案、移植时患者年龄大于40岁、Flud的应用(特别是与烷化剂合用)、回输的干细胞剂量低,是发生MDS/AML可能的危险因素。

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