目前原发性乳腺肉瘤的确切病因仍不清楚，而继发性乳腺肉瘤则与既往的放疗及治疗后慢性淋巴水肿状态相关。尽管之前有报道隆乳术与乳腺肉瘤之间存在密切关系，但目前尚未得到证实。
遗传因素：先天的遗传因素，如李-佛美尼综合征、家族性腺瘤性息肉及其变异或I型神经纤维瘤，但是这些疾病在临床上并不常见。
环境因素：乳腺肉瘤相关的环境暴露因素包括化疗（特别是烷基剂）、砷化合物、氯乙烯、除草剂、免疫抑制剂以及人类免疫缺陷病毒（HIV）、人类疱疹病毒8型感染。
电离放射：电离放射对于继发性乳腺肉瘤来说是明确的危险因素。总体而言，乳腺癌接受放疗后出现软组织肉瘤的风险高峰期为治疗后第10年左右，之后风险逐渐降低，但是风险会持续20～30年。接受放疗后继发性乳腺肉瘤的平均潜伏期约为11年（范围3～44年）；而血管肉瘤的潜伏期较短，为治疗后的5～8年。
近年来，由于钼靶筛查使得乳腺癌早期诊断病例增加以及辅助治疗的进步，一方面，乳腺癌患者获得了更好的远期生存；另一方面，在更长的生存期内出现治疗相关肉瘤的概率也随之增加，但总体上发病绝对数仍然很少。继发性或治疗相关乳腺肉瘤通常发生于接受放疗（作为保乳治疗的一部分或是乳腺切除术后的治疗）之后，与任何部位的肉瘤一样，出现放射诱导性乳腺肉瘤的风险随着放疗剂量的增加而增加。相对于成人患者，儿童患者特别是同时接受放疗和化疗的儿童，出现继发性乳腺肉瘤的风险更大。
淋巴水肿：接受乳腺癌治疗后，慢性手臂和乳房水肿会增加发生肉瘤（特别是血管肉瘤）的风险。Stewart和Treves首先对女性患者接受乳腺癌治疗后出现的上肢、乳腺和腋窝淋巴血管肉瘤（伴慢性淋巴水肿）进行了描述，该综合征现被定义为Stewart-Treves综合征。此类女性患者最典型的表现为乳腺和腋窝淋巴结切除后手臂发生长期的大面积水肿，特别是术后接受腋窝照射的患者更为常见。
