沙眼衣原体尿道炎与宫颈炎

衣原体是一类细胞内寄生的微生物。沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)引起的疾病范围广泛,可累及眼、生殖道和其他脏器。在女性,引起的疾病包括有症状和无症状的宫颈炎、肝周围炎、急性输卵管炎,并可继发不育;在男性,引起的疾病包括有症状和无症状的尿道炎和急性附睾炎。男女两性均可发生衣原体直肠炎、结膜炎等。沙眼衣原体也可导致母婴传播。

病因及发病机制

病因

衣原体为独立的目,即衣原体目,它含一个科即衣原体科,一个属即衣原体属。衣原体属下有4个种,即沙眼衣原体、肺炎衣原体、鹦鹉热衣原体和猫心衣原体(C.pecorum)。沙眼衣原体有4个生物变种,即鼠和猪变种(不感染人类)、性病性淋巴肉芽肿(LGV)变种(含L1~L3等3个血清型)和沙眼变种(含A、B、Ba、C~K等12个血清型)。A、B、Ba和C型最常引起沙眼,但它们偶尔也可从生殖道中分离到。D~K主要为泌尿生殖道感染,其中D、E和F型最为常见。新近由于单克隆抗体技术的发展,除了上述15型外,还鉴定出Ia、Da、L2a、D-、I-等血清型。

衣原体是革兰阴性菌,细胞内寄生。它的生命周期分为两个阶段,即原体(EB)期和始体或网状体(RB)期。原体呈球形,直径0.2~0.4μm,代谢迟缓,并具有一层保护性细胞壁,使其能在细胞外存活。网状体稍大,直径约1μm,代谢活跃,增殖旺盛,但无细胞壁,仅见于细胞内。

原体具有感染性,它吸附于敏感细胞的表面受体蛋白。沙眼衣原体A~K血清型亲柱状上皮细胞,通过摄粒作用进入胞质。当多个原体进入同一细胞,它们可互相融合,形成一个含多个原体的吞噬体。进入胞质数小时后,原体失去其细胞壁,转而代谢活跃,以二分裂方式繁殖。此时即称为网状体。从原体转变为网状体需12小时。衣原体依赖于宿主细胞提供能量。随着其增殖复制,吞噬体增大,最终填充整个胞质,将细胞核挤至一边。此时吞噬体即称为包涵体。包涵体继续增大,网状体开始出现细胞壁,代谢转缓。在吸附的18~24小时,网状体开始转化为原体。一个包涵体产生100~1000个具有感染性的原体。24~48小时后,宿主细胞死亡、破裂,原体被释放出来。在营养条件最适合的条件下,整个生长周期需48~72小时。

衣原体含有完整的环状基因组。沙眼衣原体DNA的G+C组成为44%~45%。基因组DNA含(6~8.5)×105碱基对。分子量为660×106kD。RNA的含量与DNA相等,以核糖体RNA、核糖体亚单位和转移性RNA存在。沙眼衣原体含有质粒,可能具有传递耐药基因的作用。衣原体的蛋白含量占35%,脂类占40%~50%,主要是磷脂。

沙眼衣原体含有许多重要抗原结构,其中最主要的是外膜结构复合物抗原。后者含有主要外膜蛋白(MOMP),为40kD蛋白,占外膜蛋白60%以上,与外膜结构的完整性、生长代谢调节、抗原性和毒力相关。有属、种、血清型特异性抗原。它也是疫苗研制的目标蛋白。热休克蛋白(HSP)是另一种重要的抗原,是57kD的外膜蛋白,具有属特异性,可引起迟发性变态反应性眼疾,并可能与沙眼衣原体引起的泌尿生殖道并发症(如输卵管狭窄等)相关。衣原体脂多糖(LPS)在菌体破坏时释放出来,刺激机体产生抗体,也和衣原体吸附于宿主细胞有关。

衣原体对热敏感,其传染性在60℃、10分钟完全丧失,在37℃、48小时内显著下降。在4℃衣原体能够良好存活约24小时。置于-70℃传染性可长期保存。衣原体易为下列化学制剂灭活:乙醚室温30分钟,0.1%福尔马林24小时以内,0.5%石炭酸24小时以内。

发病机制

沙眼衣原体感染泌尿生殖道的主要病理改变是慢性炎症,造成组织损伤,可形成瘢痕。其具体机制尚不清楚,目前关于沙眼衣原体的致病机制有两种假说:一种是免疫学说,即免疫反应间接导致组织损害是主要的致病机制;另一种是细胞假说,即持续感染的细胞分泌的炎症因子是组织损害的直接原因。

沙眼衣原体的HSP60是重要的致病因素之一。由于沙眼衣原体常为慢性“隐匿性”感染,沙眼衣原体能够长期存留于组织,持续释放HSP60,可导致迟发性变态反应。在实验感染中,由于MHC I的提呈作用,HSP60表现于宿主细胞膜,诱导T细胞反应,激活细胞毒性T细胞(CTL),破坏沙眼衣原体感染的宿主细胞,同时产生炎症性损伤。LPS可诱导TNF-α的产生,刺激吞噬细胞活性,从而导致组织损害。此外,沙眼衣原体的反复感染对于其后遗症和并发症的产生起重要作用。在动物实验性输卵管炎模型中,病变的严重程度部分取决于以往是否接触过衣原体。输卵管炎的瘢痕形成可能是由于反复感染或抗原持续存在,导致迟发性变态反应或炎症反应。

临床症状

男性感染

  1. 非淋菌性尿道炎 潜伏期1~3周,临床表现为尿道黏液性或黏液脓性分泌物,并有尿痛、尿道不适、尿道内瘙痒等症状。也可无临床表现而仅出现不易解释的脓尿(10~15mL晨间首次尿离心沉淀物涂片多形核白细胞≥15个/400倍视野)或尿道拭子涂片有阳性发现(尿道拭子涂片多形核白细胞≥5个/油镜视野)。沙眼衣原体可引起30%~50%的非淋菌性尿道炎。
  2. 淋病后尿道炎 在淋菌性尿道炎患者中,15%~35%合并衣原体感染。对于这类患者,如果只给予抗淋病药物(如大观霉素或头孢曲松,这些药物对衣原体无效),患者在短暂的好转后,仍持续有症状,这就是所谓的淋病后尿道炎。据统计,70%~80%的淋病后尿道炎由沙眼衣原体所致。
  3. 附睾炎 如未治疗或治疗不当,沙眼衣原体感染可进一步引起附睾炎。附睾部位疼痛,触诊附睾肿大,有触痛。炎症明显时,阴囊表面的皮肤充血、发红、水肿。有的患者并发睾丸炎,阴囊明显肿胀、潮红、剧痛、输精管变粗。此时,患者可表现一定程度的尿道炎,但也可不明显。
  4. 前列腺炎 沙眼衣原体易于感染柱状上皮细胞,而前列腺与附睾相通,沙眼衣原体能否引起急性前列腺炎,尚待证实。
  5. 关节炎(Reiter综合征) 这是非淋菌性尿道炎的重要合并症之一。常在尿道炎出现1~4周后发生。关节炎常为非对称性,累及下肢大关节及骶关节等。在大多数患者中,关节炎可能是惟一的表现。跟腱及足底筋膜也可能受累。这种关节炎也称为“性获得性反应性关节炎”(sexually acquired reactive arthritis,SARA)。而Reiter综合征则指除上述病变外,还有眼、皮肤及黏膜的损害。
  6. 直肠炎 在男男性行为者中,沙眼衣原体可导致直肠炎,尤其在被动肛交者。轻者无症状,重者有直肠疼痛、出血、腹泻及黏液性分泌物。
  7. 结膜炎 通过手-眼途径传播。表现为慢性滤泡性结膜炎。自觉有异物感,畏光、流泪,眼睑肿胀,睑结膜充血,出现乳头和滤泡,可有黏液脓性分泌物。
  8. 无症状感染 无论是男性和女性均可发生无症状感染,无症状感染者可能比有症状感染者更多。这对于公共卫生的影响尤其重要。对于无症状感染者进行筛查十分必要。

女性感染

  1. 宫颈炎 大多数妇女感染的入侵口为宫颈管。70%~90%的妇女宫颈感染无症状,可持续数月至数年。有症状发生时,可出现阴道分泌物异常,非月经期或性交后出血。体检可发现宫颈接触性出血(“脆性增加”),宫颈管脓性分泌物,宫颈红肿、异位。拭子试验阳性(将白色拭子插入宫颈管,取出后肉眼可见变为黄绿色)。
  2. 尿道炎 大多数尿道感染者并无症状,也有出现排尿困难、尿频、尿急,称为急性尿道综合征。60%~80%的尿道感染者同时合并宫颈感染。
  3. 盆腔炎 衣原体宫颈感染如不治疗,至少20%~40%可上行感染至上生殖道。上生殖道感染发展为有症状的盆腔炎(PID)的确切比例尚不清楚,估计为10%~40%。在所有有症状的PID中,沙眼衣原体感染占10%~60%不等,表现为下腹痛、性交痛、阴道异常出血、阴道分泌物异常等。体检可发现下腹部压痛、宫颈举痛、发热等。病程经过通常为慢性迁延性。远期后果包括输卵管性不育、异位妊娠和慢性盆腔痛。虽然沙眼衣原体感染可致有症状的PID,但衣原体性PID常可表现为无症状性。据估计为有症状的衣原体性PID的3倍。
  4. 肝周围炎(Fitz-Hugh-Curtis综合征)较为罕见。此病的特点是右上腹急性疼痛,类似于胆结石发作。以往认为惟一由淋球菌引起,现在认为沙眼衣原体也是常见的病原体。
  5. 孕妇感染 孕妇的生殖道沙眼衣原体感染可在分娩时经产道传染新生儿,导致新生儿结膜炎和肺炎。是否引起流产尚不清楚。有人发现产前衣原体感染与早产及低出生体重相关;另有发现与胎膜早破相关。

婴儿及儿童感染

  1. 新生儿结膜炎 由患病的孕妇传染所致,在生后5~12日发生。表现为轻重不等的化脓性结膜炎,出现黏液性至脓性分泌物、眼睑水肿、睑结膜弥漫性红肿、球结膜炎症性乳头状增生,日久可致瘢痕、微血管翳等。
  2. 新生儿肺炎 常在3~16周龄发生。表现为间隔时间短、断续性咳嗽,常不发热。伴有鼻塞、流涕。呼吸急促,可闻及湿啰音。

诊断及鉴别

实验室检查

诊断沙眼衣原体感染常用的实验室方法可以分为两类,即细胞培养法和非培养法,后者又包括:①理化染色;②免疫学检测,包括抗原和抗体的检测;③DNA杂交及核酸扩增技术。

  1. 细胞培养法 此法是目前检测沙眼衣原体感染最为特异的方法,在有经验的实验室,敏感性为70%~95%。此法可用作证实试验和治疗后的判愈试验。缺点是耗时、费钱,需一定的实验设备,不过大批量标本同时处理可降低成本。
  2. 标本涂片染色直接镜检 将临床标本涂片后做姬姆萨染色、碘染色或帕氏染色,镜下观察。这是一种简便、价廉的诊断方法,可用于新生儿眼结膜刮片的检查,但它不适宜泌尿生殖道沙眼衣原体感染的诊断,因为在这种情况下,它的敏感性和特异性均极低。
  3. 直接免疫荧光法 已有商品化试剂盒。应用直接免疫荧光试验,在荧光显微镜下,阳性者可见到亮苹果绿的原体和始体。与培养法相比,此法诊断沙眼衣原体感染的敏感性为70%~90%,特异性为83%~95%。由于有可能将某些发光颗粒(白细胞、上皮细胞、色素颗粒)、细菌和酵母菌误认为沙眼衣原体,因此此法对于实验人员的技术水平要求较高。优点是快速,价廉,操作简便,标本的贮存和运送方便,标本中的沙眼衣原体不必是存活的或是有感染性的。缺点是在低感染率的人群中敏感性差,受实验人员的主观影响大。它最适宜用来检测沙眼衣原体高流行率人群(如性病门诊病人)。
  4. 酶联免疫吸附试验 此法诊断沙眼衣原体感染的敏感性与直接免疫荧光法相当,而特异性稍差。试验结果阴性时,不能完全排除沙眼衣原体感染,有可能是沙眼衣原体数量不足或标本采集不当的缘故。此法的一个显著优点是自动化程度高,可同时检测大批量标本,结果判断客观性强。它与直接免疫荧光法一样,最适宜用来检测沙眼衣原体高流行率人群。在低流行率的人群中应用时,解释结果宜慎重。
  5. 乳胶免疫扩散试验 此法诊断女性宫颈沙眼衣原体感染的敏感性为87%,特异性为98.8%。简易、方便、快速,尤其适用于基层单位。缺点是标本中需要足够数量的沙眼衣原体抗原,因而敏感性还不够。
  6. 血清抗体检测 尽管沙眼衣原体感染时血清和泌尿生殖道分泌液中会出现抗体,但血清学试验对于诊断无并发症的泌尿生殖道感染价值不大。它一般不易区分现症感染与既往感染。血清抗体在性病高危人群中有较高的本底检出率。不过,血清中有高滴度的IgG和IgM时可供参考。另外,在性病性淋巴肉芽肿(LGV)和沙眼衣原体性附睾炎、输卵管炎时血清抗体水平明显升高,检测血清抗体水平有助于诊断。新生儿衣原体肺炎也可用血清学方法测定抗衣原体IgM抗体来帮助诊断。
  7. 核酸扩增技术(NAAT) 这是一种通过体外扩增特异DNA片段来检测沙眼衣原体的方法,目前可用的有聚合酶链反应、连接酶链反应(ligase chain reaction,LCR)、链取代扩增技术(strand displacement amplification,SDA)、转录介导扩增(transcription mediated amplification,TMA)及分子信标技术(molecular beacons)等。这些方法的敏感性和特异性均可达95%和98%以上,但对实验室的技术要求高。由于其敏感性高且不能区别所检测的是活菌还是死菌,因此对检测结果的解释宜慎重。

诊断

确诊病例为有尿道炎和宫颈炎的临床表现,实验室检查中任一项阳性,有或无非婚性行为或其他不安全性行为史。

无症状感染:实验室检查中任一项阳性且无症状者。

鉴别诊断

  1. 沙眼衣原体性尿道炎 需要与淋球菌、其他病原体引起的尿道炎等鉴别。
  2. 沙眼衣原体性附睾炎 需要与淋球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等引起的附睾炎以及睾丸扭转等鉴别。
  3. 沙眼衣原体性直肠炎 需要与淋球菌、肠道细菌(志贺菌、沙门菌等)、原虫(蓝氏贾第虫、溶组织阿米巴、隐孢子虫)、病毒(巨细胞病毒、腺病毒)等引起的直肠炎鉴别。
  4. 沙眼衣原体宫颈炎 需要与淋球菌性宫颈炎鉴别。
  5. 新生儿沙眼衣原体性结膜炎 需要与淋球菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌引起的结膜炎鉴别。
  6. 新生儿沙眼衣原体性肺炎 需要与病毒(呼吸道合胞病毒、巨细胞病毒、腺病毒和流感病毒)、细菌(链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、流感杆菌、肺炎球菌)等引起的肺炎鉴别。

治疗

治疗

沙眼衣原体感染的治疗目的是防止产生合并症,阻断进一步传播,缓解症状。

1.成人和青少年沙眼衣原体感染

  1. 推荐方案:阿奇霉素1g,单剂口服;或多西环素0.1g,每日2次,共7日。
  2. 替代方案:红霉素碱0.5g,每日4次,共7日;或罗红霉素0.15g,每日2次,共10日;或氧氟沙星0.3g,每日2次,共7日;或左氧氟沙星0.5g,每日1次,共7日;或米诺环素0.1g,每日2次,共10日;或四环素0.5g,每日4次,共2~3周;或司帕沙星0.2g,每日1次,共10日;或克拉霉素0.25g,每日2次,共10日。

2.婴儿和儿童沙眼衣原体感染

  1. 新生儿沙眼衣原体眼炎和肺炎:红霉素干糖浆粉剂,50mg/(kg·d),分4次口服,共14日。如有效,再延长1~2周。
  2. 儿童衣原体感染:体重<45kg者,红霉素碱或红霉素于糖浆粉剂50mg/(kg·d),分4次口服,共14日。8岁儿童或体重≥45kg者,同成人的阿奇霉素治疗方案。红霉素治疗婴儿或儿童的沙眼衣原体感染的疗效约80%,可能需要第二个疗程。

3.孕妇感染

红霉素碱0.5g,每日4次,共7日;或红霉素碱0.25g,每日4次,共14日;或阿奇霉素1g,单剂口服。

四环素类药物均有较好的疗效。多西环素与四环素相比,优点在于每日服药次数减少,耐受性较好,半衰期长,即便漏服1次也有效,同等剂量下抗沙眼衣原体的作用更强。不过,在临床上尚未观察到两者疗效的差异。米诺环素是第二代半合成的四环素类药物,具有高度的亲脂性和较强的组织穿透性,在泌尿生殖道的浓度高于有效治疗浓度,因而疗效较高。

阿奇霉素是一种半合成的大环内酯类抗生素,口服吸收后能迅速穿透细胞,组织浓度高,血浆和组织半衰期达68小时。一次标准剂量口服,在组织中能达到较高的治疗浓度,在炎症部位保持不少于5日。它的疗效和副作用虽与多西环素相似,但其优点是只需单次应用,尤其适用于对治疗依从性差的患者,如青少年或症状不明显者。用阿奇霉素治疗者必须在服药后7日内禁止性行为,在此期间理论上仍有传播的可能性。红霉素由于其胃肠道副作用常常影响患者对治疗的依从性,因此其疗效比阿奇霉素或多西环素差。其他大环内酯类药物,如罗红霉素、克拉霉素及交沙霉素等也可用于临床治疗,初步临床研究表明这些药物对沙眼衣原体感染具有较好的疗效。

近年来的研究发现新型氟喹诺酮类药物氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星等的疗效与阿奇霉素或多西环素相当。左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体,作用强1倍,而不良反应更少。司帕沙星的半衰期长,可每日1次给药,故患者依从性相对较好。其他氟喹诺酮类药物对沙眼衣原体疗效不肯定或有待进一步评价。

妊娠期忌用多西环素及氧氟沙星。无味红霉素因有肝毒性,在妊娠期禁用。红霉素2g/日的疗法治愈率为84%~94%,但半数以上的患者出现严重胃肠道副作用,而不能完成治疗。1g/日的疗法较能耐受,但疗效差。阿奇霉素可作为妊娠期沙眼衣原体感染的治疗药物,初步的临床资料显示其是安全、有效的。由于妊娠期所用药物的疗效相对较差,故应做判愈试验。

随访

以阿奇霉素或多西环素治疗的患者,在完成治疗后一般无需进行微生物学随访。有下列情况时考虑做微生物学随访:

  1. 症状持续存在;
  2. 怀疑再感染;
  3. 怀疑未依从治疗;
  4. 无症状感染;
  5. 红霉素治疗后。

判愈试验的时间安排:抗原检测试验为疗程结束后的2周;核酸扩增试验为疗程结束后的3~4周。

对于女性患者,建议在治疗后3~4个月再次进行沙眼衣原体检测,以发现可能的再感染,防止盆腔炎和其他并发症的发生。

性伴的处理

在患者出现症状或确诊前2个月内的所有性伴均应接受检查和治疗。病人及其性伴在完成疗程前(单剂量方案治疗后的7日内,或7~10日治疗方案完成前)应避免性行为。

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