生殖器念珠菌病的病因、症状、诊断治疗参考

生殖器念珠菌病(Genital candidiasis)是指由念珠菌属,主要是白念珠菌引起的常见男女生殖器感染性疾病。主要包括外阴阴道念珠菌病(vulvovaginal candidiasis,VVC)和念珠菌性龟头炎(candidal balanitis)。由于本病可以通过性生活传播,故世界卫生组织将其列入性传播疾病之中。另外,也可因接触被念珠菌污染的浴巾、浴盆、衣物、医疗器械等感染,并可以与其他性传播疾病同时存在。有人统计约有75%以上的妇女一生中至少患过一次念珠菌性阴道炎,而在这些病人中,有40%~50%的人可转为慢性炎症,更少部分(约5%)可转为复发性外阴阴道念珠菌病(RVVC)(一年中症状发生4次以上)。此外,在阴道念珠菌培养阳性者中25%~40%为无症状携带者,其菌量极少,不足以致病,但在一定条件下可转变成VVC患者。

病因及发病机制

病因

  1. 致病菌:本病的病原菌主要为念珠菌属,80%~90%病例的致病菌为白念珠菌,光滑念珠菌和克柔念珠菌分别占2%~10%和1%~3%,其次为热带念珠菌、乳酒念珠菌、近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌和其他念珠菌。
  2. 生殖器定植:酵母菌在阴道的定植与阴道葡萄糖的水平密切相关,后者受性激素调节的月经周期的影响较大。

阴道酵母菌的定植率在健康、非妊娠、绝经期前的妇女中为10%~20%,未治疗的孕妇在分娩时可高达30%,而绝经后的健康妇女为5%~10%,非妊娠妇女如果伴有免疫系统受损,则定植率至少为30%。阴道定植的菌株通常来自带菌者自身的口腔、胃肠道或性伴。

发病机制

念珠菌病是一种机会性感染性疾病,通常发生于有基础疾病者。生殖器念珠菌病也不例外(感染=定植+易感因素),白血病、HIV感染或化疗后淋巴细胞低于1.0×109/mL的免疫受损者较易发生该病。

一、病原菌

(1)毒力因素:

  1. 黏附素:黏附素是促进白念珠菌黏附于宿主细胞的生物分子,在念珠菌属中白念珠菌黏附力最强;
  2. 双形态性:当感染时,白念珠菌常呈菌丝形,其毒力比酵母形强,证明白念珠菌的菌丝型与其毒力有关;
  3. 毒素:菌细胞表面的多糖毒素;
  4. 细胞表面蛋白成分;
  5. 细胞外酶:SAP(分泌型天门冬氨酸蛋白酶)和PL(磷脂酶)与毒力密切相关。

笔者近期在国内外首次构建了SAP在VVC患者体内的实际表达谱,发现SAP1和SAP3的表达仅在VVC和RVVC患者阴道分泌物标本中检测到,而在健康携带者中均未见表达,表明SAP依感染类型的不同而呈不同表达,证实SAPs家族具有促进白念珠菌黏附及侵入的功能。

(2)菌株基因型的转换:国外学者对外阴阴道炎复发前后的念珠菌菌株的基因型进行分析发现,其基因型基本稳定未变。笔者最近的一项研究也表明多数菌株在VVC再次发作前后无明显基因型的差别,仅少数菌株会在复发前后基因型发生些许改变,由此推测阴道念珠菌病的复发或再感染主要是由原感染株所致。

二、宿主

  1. 宿主防御功能减退:近年来研究发现,阴道组织尤其黏膜上皮细胞有高水平的TGF-β1,表达,感染可使IL-12出现一过性表达升高,而雌激素及念珠菌感染对IL-4的影响不明显;MCP-1mRNA高水平表达几乎持续整个感染期,可能与白念珠菌的阴道感染过程有关;RVVC患者与健康携带者阴道分泌物中检出的IL-12水平明显低于VVC患者。
  2. 抗生素的广泛应用:广谱抗生素可抑制人体各部的正常菌群,有利于念珠菌的定植。对阴道内环境而言,抗生素可降低阴道内优势菌群乳酸菌的数量,改变pH,从而造成劣势菌念珠菌的增殖,触发毒力信号。
  3. 雌激素水平:口服避孕药可影响体内雌激素水平从而易患阴道念珠菌病。调查发现,排卵期雌激素水平增高是妇女患生殖器念珠菌病的先决条件。高水平雌激素使阴道黏膜葡萄糖含量增加,为念珠菌提供碳源,从而增加其易感性。
  4. 其他:糖尿病、STD等基础疾患也是生殖器念珠菌病的易感因素。我们研究小组近期完成了流行病学调查表268份,包括VVC和RVVC患者156份和健康对照者112份。综合单因素和多因素分析结果提示性伴患病、经期性生活、合并性病以及口服避孕药、人流史等是VVC发病的较大危险因素。

临床症状

外阴阴道念珠菌病

本病的主要症状为阴道瘙痒和烧灼感,从轻度到不能忍受的剧烈外阴瘙痒及白带增多。局部瘙痒,由于搔抓,小阴唇可出现肿胀,表皮剥蚀、抓痕及水疱、脓疱等。阴道分泌物增多呈黏稠状、奶酪样或豆渣样,味道臭;并可有阴道疼痛、刺激感及性交困难等。检查可见阴道壁黏膜上有白色假膜,脱落后可有红斑或糜烂面,阴道壁充血水肿。急性发作的病人如果治疗不彻底则容易转为慢性复发性外阴阴道念珠菌病。外阴阴道念珠菌病临床分型如下:

外阴念珠菌病

外阴念珠菌病

  1. 外阴念珠菌病①水疱、脓疱型;②湿疹型;③囊肿型。
  2. 阴道念珠菌病①轻度:仅有瘙痒、刺痛感,伴少量分泌物,查体无阴道炎的显著表现;②中度:具有上述自觉症状,查体有炎症改变,即阴道炎;③重度:自觉瘙痒,通常有灼痛感,查体有严重的阴道炎表现。

念珠菌性包皮龟头炎

念珠菌性包皮龟头炎(Candidal balanoposthitis)多由配偶患念珠菌性阴道炎(candidal vaginitis)而被感染或非婚性交传染,好发于包皮长而未做环切者。阴茎包皮、龟头轻度潮红,包皮内板及龟头冠状沟处可有白色奶酪样斑片,龟头可有针头大小淡红色丘疹,若侵犯包皮外面及阴囊,则可见鳞屑性红斑。如舟状窝累及则可出现尿频、尿痛等。局部可有烧灼感及瘙痒等。偶尔可发生暴发性水肿性包皮龟头炎,主要表现为阴茎包皮明显水肿、剧痒,有浅在溃疡。严重者可波及阴茎体、阴囊、大腿内侧及腹股沟等处。

念珠菌性包皮龟头炎

念珠菌性包皮龟头炎

男性念珠菌性尿道炎

男性念珠菌性尿道炎(Candidal urethritis)临床症状不如其他尿道炎那么明显,可表现为尿急、尿频、尿道灼痒感、排尿烧灼感,尿道分泌物很少,呈水样或黏液状。

诊断及鉴别

诊断要点

  1. 外阴阴道念珠菌病①外阴阴道瘙痒、疼痛或刺痛;②奶酪样或豆渣样白带;③阴道检查见阴道壁上有假膜;④真菌检查阳性。
  2. 念珠菌性包皮龟头炎①有非婚性交史或包皮过长;②包皮龟头潮红,龟头有丘疹,包皮内板或龟头冠状沟有奶酪样斑片;③念珠菌过敏症或暴发性水肿性包皮龟头炎可有其各自的典型症状;④真菌检查阳性。
  3. 男性念珠菌性尿道炎①有非婚性交史;②尿急、尿频、尿道灼痒感、排尿烧灼感,尿道分泌物很少,呈水样或黏液状;③真菌检查阳性。

实验室检查

  1. 直接镜检 一般做分泌物直接镜检就可明确诊断,如找到较多的假菌丝,说明念珠菌处于致病阶段,对诊断更有意义。
  2. 染色检查 可用革兰染色法、刚果红染色或PAS染色法,染色后镜检,其阳性率均比直接镜检法高。
  3. 真菌培养 有条件的可做念珠菌培养,能更明确诊断并进一步鉴定菌种。此外,涂片检查阴性的患者,也可进行念珠菌培养,经培养后再挑取少量菌落涂片直接镜检或染色后镜检,可见大量芽生孢子,初步诊断为念珠菌感染。对再发和复发患者应做菌种鉴定和药敏试验。

鉴别诊断

生殖器念珠菌病主要易与滴虫性阴道炎及由滴虫引起的男性非淋菌性尿道炎相混淆,还需与其他临床相似的生殖器部位疾患相鉴别。

  1. 滴虫性阴道炎 白带多,为稀薄水样,有时自行流出,外阴湿润,自觉瘙痒。分泌物涂片可查见滴虫。
  2. 男性非淋菌性尿道炎 症状较淋病轻,表现为尿道瘙痒、不适或排尿困难,可有脓性分泌物,亦可引起膀胱炎、前列腺炎或附睾炎,尿道分泌物可查到沙眼衣原体、有关支原体等。
  3. 尖锐湿疣 外阴部黏膜及黏膜与皮肤交界处发病,皮疹为高起的、潮红湿润的肉芽样疣状增生物。
  4. 淋病性包皮龟头炎 有尿痛病史;龟头包皮水肿,有黄白色稠性脓汁;分泌物涂片查有细胞内革兰阴性双球菌。
  5. 淋病性女阴阴道炎 白带量多,为稠性黄白色脓汁,分泌物涂片查有细胞内革兰阴性双球菌。
  6. 固定性药疹 有服药史;在外阴部皮肤黏膜交界处之皮疹为界限清楚的圆形或椭圆形红斑,红斑上有扁平水疱,破后糜烂,局部灼热及瘙痒感。

另外,外阴阴道念珠菌病尚需与其他妇科感染性疾病相鉴别,如细菌性阴道病及可分离出A族链球菌的外阴阴道炎。此外,鉴别诊断还包括生殖器疱疹、有黏液脓性分泌物的支原体感染。该病尚应与某些累及外阴的皮肤病,如硬化性苔藓、扁平苔藓、黏膜红苔藓、银屑病、各种类型的湿疹、外阴烧灼综合征及较罕见的乳房外Paget病等相鉴别。

预防及治疗

预防

  1. 积极治疗易诱发本病的原发疾病,如糖尿病、恶性肿瘤及其他慢性消耗性疾病。
  2. 合理应用抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂及长效避孕药等,需长期应用者应严密观察发生各种念珠菌病的征兆并予以及时处理。
  3. 保持外阴部清洁,经常清洗,勤换内衣,保持局部干燥。避免外阴糖皮质激素,洗澡应用淋浴,避免盆浴。
  4. 对患者的配偶或性伴应一同检查治疗,治疗期间避免性生活。

治疗原则

  1. 仅有酵母菌定植而无症状者可不予治疗。
  2. 去除诱发因素,如停用或减少广谱抗生素、糖皮质激素的用量;积极控制和治疗原发性疾病(如糖尿病等);注意外阴部清洁,防止外源性感染。
  3. 支持治疗,如增强体质、加强营养,给予B族维生素(尤其是维生素B2)、维生素A、微量元素锌等,补充铁剂(有的患者可能伴有铁缺乏),以上均有助于本病的恢复和预防。
  4. 治疗期间禁止性交并同时治疗配偶或性伴侣。

治疗方案

一、外阴阴道念珠菌病

可采用局部外用或系统治疗。多烯类(制霉菌素、两性霉素B)、咪唑类和环吡酮胺均有外用制剂。可口服三唑类药物,此类药物因依从性好,多用于发病较急或较重的念珠菌病的治疗。

(1)局部治疗:

  1. 用2%~4%苏打水做阴道冲洗或坐浴,每晚1次,共10次,能改变阴道酸碱度,使阴道内pH超过5.5,不利于念珠菌的生存。同时用2%~4%苏打水清洁外阴,以起到局部清洁和抑菌作用,常可使炎症症状减轻。或用1/200强力碘(碘伏)涂于阴道及外阴,每日1次,连用2~3次,即可收到较好的疗效。
  2. 阴道塞片或栓剂。视药物不同采用单剂或连用3~6日治疗。各种外用药物的疗效相近,常用的药物种类是咪康唑和克霉唑以及制霉菌素,近年有含他康唑和特康唑的阴道用制剂上市,疗效满意。阴道内分泌物量少时宜用栓剂而不宜用泡腾片。
  3. 如果有外阴炎症,应外用抗真菌的软膏或乳膏,每日1~2次。若炎症波及腹股沟皮肤,则含制霉菌素或唑类衍生物的糊剂较软膏的耐受性好。
  4. 体外研究表明环吡酮胺对念珠菌有效,目前已有该药治疗非白念珠菌感染的临床初步资料。
  5. 预后。急性念珠菌性阴道炎应用多烯类或唑类衍生物的抗真菌药经过1日、3日、6日甚至15日的局部治疗,经过4~6周后其真菌学治愈率可达到75%~80%。

(2)系统治疗:假如单用外用制剂不能取得预期疗效,在阴道分泌物中仍能反复检测到念珠菌,则建议口服三唑类药物。

  1. 氟康唑150mg,单剂量一次口服。
  2. 伊曲康唑200mg,每日2次(一日疗法);或200mg,每日1次,连服3日。

氟康唑和伊曲康唑对光滑念珠菌和克柔念珠菌的疗效较差,故不主张用它们的标准剂量治疗上述真菌的感染。目前,推荐用每日至少750mg的氟康唑治疗光滑念珠菌引起的慢性阴道念珠菌感染,疗程不低于2周;由克柔念珠菌引起的阴道炎建议采用标准的外用治疗方案。

二、慢性复发性外阴阴道念珠菌病

虽然RVVC的治疗顽固,但预防或维持系统性抗真菌治疗仍可以有效地减少RVVC的复发率。所有RVVC病例在开始维持治疗前应做培养证实。目前国外的外阴阴道念珠菌病治疗指南推荐最初口服150~300mg的氟康唑,随后每1~4周间歇口服150mg氟康唑数月来维持治疗。

  1. 口服三唑类(氟康唑或伊曲康唑):治疗白念珠菌所致的慢性复发性外阴阴道念珠菌病的方案如下:①氟康唑150mg,1周1次或2次,连服4~6次;随后150mg,每2周口服1次,连服4~6次;然后150mg,每4周1次,连服4~6次。②伊曲康唑,月经第1日开始200mg/日,连服7日,共连续应用6个月经周期;然后每日200mg,每月3日疗程。
  2. 免疫疗法:尽管有一些研究探讨了免疫疗法的应用,但至今还没有确凿的证据证实免疫疗法可用于慢性复发性外阴阴道念珠菌病的治疗。可尝试应用乳酸菌疫苗或非特异性免疫刺激剂的辅佐治疗方法。

三、念珠菌性包皮龟头炎、尿道炎

念珠菌性龟头炎以外用药物为主,反复发作或合并尿道炎者可口服抗真菌药物治疗。用生理盐水或0.1%雷佛奴尔溶液冲洗皮损处,每日2~3次。冲洗后外涂1%~2%甲紫液或上述咪唑类霜剂。包皮过长者治愈后应做包皮环切术以防复发。并发尿道炎者可内服酮康唑、氟康唑或伊曲康唑。

四、性伴治疗

尽管安慰剂对照、双盲试验表明性伴的局部治疗在急性阴道念珠菌病的治愈率上没有明显提高,但目前仍然推荐性伴也要同时进行治疗。

在RVVC中,应当检查性伴的阴茎和精液的带菌情况。如果分离到与女性同样的真菌,就应当考虑在局部治疗的同时口服氟康唑。实际上,不管女性性伴的情况如何,男性只要从精液中分离到酵母菌就应当开始治疗。

五、肠道治疗

通常不需要肠道治疗。然而,在慢性复发性外阴阴道念珠菌病病例中,从阴道和口腔或粪便中分离到同一酵母菌时,可考虑进行相应的治疗。

口腔和胃肠道的治疗从口腔应用两性霉素B锭剂治疗开始,因为如果有口交时口腔是复发感染的起源。如果通过粪便检验发现肠道有白念珠菌的过量定植(>104cfu/g),可应用制霉菌素短期口服。通常免疫功能正常的个体粪便中有少量白念珠菌的定植是正常的,因此肠道的过度净化没有必要。

六、切忌滥治

在生殖器持续瘙痒并且有炎症的客观症状而在阴道中未检查到酵母菌时,一定不可轻易下阴道念珠菌病的诊断。这些病例中,不分青红皂白地持续应用抗真菌治疗是毫无益处的。并且,即使分离出酵母菌也并不一定是阴道念珠菌病。比如,阴道烧灼综合征患者可能提示其是有人际关系问题或是隐匿性抑郁,她们多数接受长期的抗真菌治疗仍然无效。对这些病例需要采取其他的治疗方案,包括心理疏导。

七、妊娠期防治策略

白念珠菌对健康、足月产的新生儿有致病性,新生儿在出生后第一周可发生酵母菌的定植(通常来源于母亲的阴道),其中90%在出生后第一年发展为真菌感染,出生后2~4个月是发病的高峰,占10%~15%。其中口腔、肛门和生殖器受累较为常见。因此,推荐下列方法用于孕妇阴道念珠菌病的防治:

  1. 孕34周时,从阴道取材进行真菌培养(仅用阴道分泌物直接镜检对无症状的孕妇是不够的)。
  2. 选用多烯类或唑类阴道内制剂在分娩前治疗至少1周,因为无论临床症状消失与否,单剂量治疗后真菌培养多为阳性。
  3. 早产儿,特别是出生时体重低于1500g者,易患院内获得性念珠菌性败血症,可考虑预防性口服制霉菌素。

八、中医治疗

中医认为生殖器念珠菌病是由于湿热在体内蕴结,加上外受毒邪所致。湿热是内因、毒邪是外因,内因、外因相互作用使病情缠绵。日久湿热之邪必然要伤阴,出现阴伤、湿热阻滞的虚实夹杂的证候。中医治病特别注意不同的证候和不同的体质,给予不同的药物。一般来说,生殖器念珠菌病是以阴痒、白带增多为主要特征的一种疾病,故中医又称本病为带下病、阴痒病,临床上常根据白带的量、色、气味及全身状况予以辨证施治。

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