毛孢子菌病

1992年以前所报道的病原菌主要为白吉利毛孢子菌,其分类及真菌特征与白毛结节的病原菌相同。近年来,有人认为引起毛孢子菌病的主要病原菌为阿赛毛孢子菌(T.asahii),其次为黏液样毛孢子菌(T.mucoides)。

病因

毛孢子菌病(Trichosporosis)的发病机制尚不十分清楚。本菌存在于周围环境中,亦可于正常人体的皮肤、呼吸道、消化道及阴道等部位发现,并不引起疾病;而在某些条件下,可引起致病,故毛孢子菌病为一条件致病性真菌感染。多数情况继发于具有免疫缺陷患者,如恶性肿瘤、白血病;器官移植、骨髓移植、大量应用免疫抑制剂或糖皮质激素等,使机体免疫力下降亦为常见诱发因素。这类免疫缺陷者,毛孢子菌常为内源性感染,主要通过消化道或呼吸道的损伤,毛孢子菌进入体内,形成真菌血症,发生播散性毛孢子菌病。

少数病例原来并无免疫缺陷,如应用静脉导管、心脏瓣膜置换、眼白内障摘除术等,亦可发生毛孢子菌病。此类患者以外源性感染为主,由环境中的真菌污染了导管、医疗器械、创面等引起。

毛孢子菌和某些其他微生物一样,具有含铁细胞受体。如机体血清铁含量增加,有利于菌的生长、繁殖,在发病机制中也起重要作用。

症状表现

本病常继发于基础疾病,特别是有免疫缺陷的患者,具有一些明显的诱发因素,有报道当中性粒细胞数低于0.1×109/L并持续时间较长,受真菌感染的可能性大为增加,且易并发播散性毛孢子菌病。中性粒细胞数和本病的预后亦有关,如持续低下,预后不良。

播散性毛孢子菌病的临床表现可分急性与慢性两种。急性播散性毛孢子菌病常在原有疾病的基础上,病情突然恶化,发生高热,心率及呼吸加快,表现一个或多个脏器损害。病情进展迅速,血压下降,出现昏迷、休克,在发病数天或1个月左右死亡;而慢性播散性毛孢子菌病,可持续几个月,表现为进行性的衰弱。患者长期发热,对广谱抗生素治疗无效,并出现某些脏器的损害。多次做血培养、活组织检查或病变部位穿刺液培养常可检出毛孢子菌。最后虽获确诊,用抗真菌药治疗,亦常死亡。

临床上真菌侵犯的部位最多是血循环及肾脏,其次为肺、胃肠道、皮肤,有时累及肝、脾、心内膜、中枢神经系统、眼等。

  1. 毛孢子菌性败血症:有的称为毛孢子菌感染引起的脓毒血症。血循环是真菌最先并侵犯最多的部位。真菌在血循环、深部组织或器官内生长、繁殖,临床上产生毒血症及受累脏器的相应表现。加上原有的基础疾病,其临床症状可以十分复杂。如多次重复做血培养,获得真菌的阳性率也最高,有利于本病的诊断。亦有在新生儿及早产儿中患毛孢子菌性败血症的报道。
  2. 毛孢子菌性肾病:真菌通过血行播散,最常感染的部位是肾。可发生血尿、红细胞管型,甚至引起肾衰竭,预后不良。查尿常可检出病原菌。
  3. 毛孢子菌性肺炎:毛孢子菌在正常情况下,可存在于呼吸道,并不致病;但某些条件使机体免疫力降低,真菌可以生长、繁殖,成为致病菌引起肺部炎症性病变。感染主要部位在细支气管及肺泡。有中性粒细胞数降低的患者,更易从肺侵入体内,形成真菌血症。患者有发热、咳嗽、咯痰或痰中带血,多次查痰有时可检出病原菌。
  4. 消化道毛孢子菌病:与肺一样,毛孢子菌可作为正常菌群存在于胃肠道。机体免疫力降低时可成为致病菌,侵犯胃肠黏膜及血管引起炎症,亦为侵入体内形成真菌血症的主要部位。可出现厌食、腹痛、腹胀、稀便、腹泻、便中带血等症状,粪便有时可检出病原菌。
  5. 皮肤毛孢子菌病:播散性毛孢子菌病约有30%的患者可累及皮肤,发生多种皮疹。好发于头面部、躯干、前臂,常两侧对称。较常见的表现为紫癜性丘疹和结节,其中心发生坏死、结痂或形成溃疡;但也有报道仅发生多数结节,位于头及面颊部,不痛,略有波动感。其他皮疹可有斑丘疹、丘疱疹、丘疹脓疱性损害、出血性大疱、鳞屑性皮肤损害等。有1例在腿部,类似蜂窝织炎。在皮肤部位取真皮组织做真菌培养,约有90%可获阳性结果,对本病的早期诊断有重要意义。但也有皮肤病变培养阴性而血培养阳性的情况。
  6. 毛孢子菌性脑膜炎:可有不规则发热、头痛、脑膜刺激症状。如影响脑实质可出现失语、偏瘫、病程迁延。脑脊液培养可获病原菌。亦有脑脓肿的报道。
  7. 其他:毛孢子菌性心内膜炎。常在心瓣膜病变基础上,或心脏瓣膜置换后发生。毛孢子菌所致肝、脾损害无特征性,较难确诊。毛孢子菌所致眼内炎,可以是播散性毛孢子菌病变的一部分,亦可因手术后发生单个眼内感染,可引起失明。

AIDS患者人数虽多,但并发毛孢子菌病者相对较少,至今仅有数例报道。但值得注意的是,在住院患者中,白吉利毛孢子菌在0.8%患者的咽喉部及3.1%患者的下消化道检出。在男性同性恋人群中,从15.5%直肠培养物中可分离出白吉利毛孢子菌,提示这种真菌可通过直肠的性接触而传播。

毛孢子菌病可以和细菌、病毒及其他条件致病性真菌同时发生感染,使临床症状更加复杂。需多次重复检查病原菌。

组织病理

皮肤组织病理改变主要在真皮。真皮内有中等程度或致密的肉芽肿性浸润,有明显的血管改变,包括栓塞性血管炎、血管周围炎。有时可见分枝菌丝侵入血管或小血管,有真菌栓塞。有1例报道在真皮内形成小囊肿,在囊肿内及其周围有大量真菌。

切片作PAS染色,典型者在真皮或血管内可见分隔菌丝。多数为长方形关节孢子,少量为假菌丝及芽生孢子。如能发现以上4种真菌形态,则有利于作出诊断。但不典型的可见菌丝及关节孢子,有时仅见菌丝、芽生孢子或类圆形孢子。

诊断及鉴别

临床应与各系统病相鉴别,主要依靠下列真菌学鉴定和确诊。

标本以10%氢氧化钾溶液直接涂片,可见分隔菌丝,圆形或卵圆形孢子,特别有较多关节孢子,有时可见少量芽生孢子。

根据不同的病情采取标本,接种于沙保琼脂培养基,室温下培养。白吉利毛孢子菌的特点与白毛结节相同,而阿赛毛孢子菌鉴定要点如下:

  1. 菌落特点:阿赛毛孢子菌接种于沙氏葡萄糖琼脂培养基,25℃生长快,至10天时,直径达16~24mm,白色,较干燥,有多疱状突起及褶皱。表面粉状,菌落边缘较宽,可有较深裂隙。
  2. 镜检:主要为大量的关节菌丝,断裂或较规则的关节孢子,有的呈筒状。

阿赛毛孢子菌在37℃下生长良好,在含0.01%放线菌酮的培养基上生长,而在0.1%放线菌酮的培养基上不生长。同化L-阿拉伯糖,在含山梨醇、肌醇的培养基上不生长,可分解尿素,不能利用硝酸盐。

临床特点:本病临床症状复杂,根据受累部位的不同,可以出现不同的表现。一般可参考下列各点:

  1. 常先有一基础疾病;
  2. 患者具有免疫缺陷的情况,特别是中性粒细胞数减少;
  3. 有长期应用广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、化疗药物的情况,有器官移植、骨髓移植等诱发因素;
  4. 在基础疾病的基础上,有发生新的局部或播散性感染的症状;
  5. 在头面部J区干、四肢有紫癜性丘疹或结节,中央有坏死或溃疡;
  6. 抗细菌治疗无效;
  7. 患者一般状况常在短期内明显恶化。具有以上情况则需考虑有继发本病的可能性,必要时进一步做活组织检查或真菌学检查。

真菌诊断:标本主要是采血进行血培养,或对有关受累脏器的尿、粪、痰、脓液、脑脊液、穿刺物等反复进行真菌检查。皮肤则需刮取真皮组织进行培养。标本直接镜检,主要可见分隔菌丝,圆形、卵圆形孢子,特别是关节孢子,有时可见少量芽生孢子。结合培养鉴定菌种。由于毛孢子菌属为常见污染菌,正常人体也可存在,必须进行多次重复培养,获同一菌种才有意义。

病理诊断:皮肤损害的组织病理改变主要依据:

  1. 真皮内肉芽肿性浸润;
  2. 血管改变明显,可有血栓栓塞性血管炎、血管周围炎,小血管内可见真菌栓塞;
  3. PAS染色在炎症区内可见分隔菌丝、多数关节孢子、少量假菌丝及芽生孢子,如在切片中有上述4种形态的真菌有利于本病的诊断。

真菌学鉴定是金标准。

播散性毛孢子菌病主要需与播散性念珠菌病、曲霉败血症、隐球菌败血症及播散性毛霉病等相鉴别;毛孢子菌性脑膜炎需与隐球菌性脑膜炎、结核性脑膜炎鉴别。

毛孢子菌病的皮肤组织病理改变需与念珠菌病、曲霉病、地霉病鉴别。

  1. 念珠菌病主要为亚急性化脓性炎症反应至慢性肉芽肿形成。病灶内有分隔菌丝、假菌丝、多少不一的卵圆形孢子或芽生孢子,但血管改变较轻,无关节孢子。
  2. 曲霉病为急性、亚急性至慢性炎症反应。有时可见组织坏死及小脓肿,可产生血管炎、血管周围炎及血栓形成。病变内有较多分隔菌丝,有的排列成放射状,菌丝分枝多呈锐角,但无假菌丝及关节孢子。
  3. 地霉病在真皮及皮下有血管增生,周围有灶状及弥散性炎细胞浸润,其中有成群或散在的关节菌丝、关节孢子及圆形孢子,但无假菌丝及芽生孢子。

预防及治疗

本病多数在诊断后不久死亡或尸检时才确诊,因此早期诊断、及时治疗显得特别重要。

一般治疗:由于本病常在某一基础疾病过程中发生,病情复杂,因此需对基础疾病进行适当的治疗。去除诱发因素,增强机体免疫力,尤其是提高中性粒细胞的数量,加强全身的营养及护理均极重要。

药物治疗:目前对本病尚无有效的治疗药物,需进一步观察研究。

  1. 两性霉素B:这是治疗本病应用最多的药物。试管内对毛孢子菌所做的MIC,各报道差异较大,且与临床疗效也不完全一致。单用两性霉素B治疗。效果不佳。如对两性霉素B常规剂量治疗效果不好或不能耐受的患者,可改用两性霉素B脂质体治疗,以提高疗效,也可与咪唑类联合治疗来提高疗效。
  2. 氟胞嘧啶:毛孢子菌对本药相对耐药,一般不单独应用。过去多与两性霉素B联合应用,现在有被唑类药取代的趋势。
  3. 氟康唑:可以口服、静脉滴注。在真菌易侵犯的组织中,如肾、肺、脑脊液、眼球等药物浓度较高,不良反应相对较小,一般氟康唑均作为联合治疗药物的一种与两性霉素B等合用。
  4. 抗真菌药与免疫疗法合用:由于本病多数存在免疫缺陷,故提高免疫力,改善机体抗菌能力,亦有重要意义。如某些白介素、干扰素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等,近来已用于临床。
  5. 其他药物:酮康唑、咪康唑有个别应用的报道,疗效尚难评价。伊曲康唑试管内抑菌作用较明显,但尚无临床应用的报道。

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