淋球菌对不同类抗菌药物的耐药性的产生过程

细菌的耐药性又称抗药性,即有些人长期应用抗茵药物后,由于病原体通过各种方式使药物作用减弱,如产生使药物失去作用的酶,改变膜通透性阻滞药物进入,改变靶结构或改变原有代谢过程等。这些方法都能使病原体对药物产生抵抗性能,亦即抗药性。换句话说,耐药性就是细菌在药物高于人类接受的治疗剂量浓度下能生长繁殖的性能。下图列出了淋球菌对不同抗生素出现耐药性的历史。这里我们将详细介绍淋球菌的耐药性状况及与耐药产生有关的机制。

淋球菌耐药株的流行历史

自1935年以来,多种类型的抗生素用于治疗淋球菌引起的感染。该图表明了每种抗生素用于临床治疗的开始时间和首次发现耐药株的时间。杆的长度表示从首次应用于临床到出现耐药的时间。

前喹诺酮时代

磺胺类药物最初在1937年作为抗菌药治疗淋球菌的感染。然而在使用后的两年内淋病奈瑟氏球菌迅速地产生了对磺胺类药物的耐药性。与此同时,亚历山大·弗莱明在1929年发表的论文中记录了青霉素具有抑制淋球菌生长的能力。此后,青霉素于1943开始在临床上使用,成了抗淋球菌的主要药物,并持续数十年。淋球菌对青霉素的敏感性的监测在全球进行。在最初使用青霉素时,青霉素对淋病奈瑟氏菌最低抑制浓度小于0.012 5 mg/L。随着青霉素的广泛使用,其对淋病奈瑟氏菌敏感性逐渐下降。在20世纪80年代,其对淋病奈瑟氏菌的最低抑制浓度已达到0.5 mg/L。由于最低抑制浓度的增加,在1945年时,青霉素的治疗剂量达到5万单位,到1970时,青霉素的治疗剂量达到4.8百万单位。这种耐药性的增加的主要原因包括:由于染色体突变导致替代性的青霉素结合蛋白的表达、抗生素排出泵作用的加强。染色体介导的青霉素耐药属于低水平的耐药。高水平的耐药主要由质粒介导。这在许多国家流行耐药株中已经发现。因此自1989年之后,青霉素很少再作为有效的治疗药物使用。因此在全球多数国家,已禁止用青霉素治疗淋病奈瑟氏球菌引起的感染。

来自印度的药敏监测资料记录了淋球菌对青霉素耐药性逐渐增加的过程。淋球菌对青霉素低水平的耐药最初在印度马德拉斯市1981年观察到,是第一例含有β-内酰胺酶的淋球菌。此后,许多国家的监测与研究报告也证明了淋球菌对青霉素耐药性的增加。大多数的β-内酰胺酶是由质粒介导的。印度于1990年中断用青霉素治疗淋球菌的感染,结果对青霉素的耐药性降低了。但在此后的2000年和2001年,淋球菌对青霉素的耐药性迅速增加,耐药率分别达到42.4%和66.7%。在含有青霉素酶淋球菌菌株增加的同时,印度其他城市相继报道了淋球菌对青霉素的耐药水平,最高的如在海德拉巴达到79%,在金奈达到62.5%。

与淋球菌对青霉素产生耐药一样,淋球菌对其他的一些抗生素也产生耐药“这些抗生素包括四环素、氯霉素、红霉素和链霉素。在使用喹酪酮时代之前,四环素是另外一个非常重要的抗生素。主要原因是四环素不仅价格便宜,而且可以作为治疗衣原体感染的辅助治疗。由染色体介导的对四环素高水平耐药淋球菌菌株出现在20世纪70年代,由质粒介导的对四环素高水平耐药淋球菌出现在20世纪80年代的亚特兰大和尼德兰,这些耐药质粒可能来自链球菌。

美国的研究报告也表明了分别由染色体和质粒介导的四环素耐药。1997年,美国25.6%的淋球菌对四环素是耐药的。但在1990年,美国区域性的监测报告表明:淋球菌对四环素耐药率不到5%,在1995年,耐药率也只达到15%。在西太平洋地区,淋球菌对四环素的耐药率分布极不均衡。新加坡1998年的监测报告表明:耐药率高达84%,所罗门群岛达到74%,越南达到35.9%。但在两太平洋的其他地区,耐药率均在10%以下。但在欧洲、非洲和尼德兰,耐药率很高。

在东南太平洋区,在泰国1994年至1997年分离到的淋球菌中,16%的菌株对四环素是耐药的。其中55%的耐药性由染色体介导。印度尼西亚的耐药率更高,几乎所有淋球菌对1种以上的抗生素耐药。

壮观霉素用于治疗对其他抗生索已经产生耐药或澍其他药物过敏的淋病奈瑟氏球菌的感染。大部分的淋球菌对壮观霉素敏感。截至目前,只有3例淋球菌对壮观霉素耐药的报导。

喹诺酮时代

由于多数淋球菌已对青霉素、四环素、链霉素和壮观霉素出现耐药,为了应对这种情况,1989年美国首先开始应用喹诺酮治疗淋球菌感染,此后逐渐在全球范围内采用。『美国疾病预防控制中心推荐首先使用广谱的头孢菌素和氟喹诺酮治疗无并发症的淋病奈瑟氏球菌感染。相似的政策被全球其他国家的组织机构所采用。广泛使用的第二代喹诺酮类药物包括环丙沙星、诺氟沙星和氧氟沙星。第四代的喹诺酮类药物如曲伐沙星也已用于治疗淋病奈瑟氏球菌感染,但目前还没关于其耐药性的研究资料。喹诺酮类药物通过口服,易被组织吸收,并能够很好渗入到组织中去,能够充分地进入到巨噬细胞中,副反应也小。因此该药很快成为青霉素和头孢类药物的替代抗生素。至1993年,环丙沙星被推荐为全球治疗淋球菌的一线药物。

起初,大多数淋球菌对喹诺酮类药物非常敏感。伴随着喹诺酮类药物的广泛使用和滥用,20年后,出现了对喹诺酮类药物耐药的淋病奈瑟氏球菌。淋病奈瑟氏球菌对喹诺酮类药物的敏感性由最初0.06 mg/L逐渐增加到16 mg/L,最高可达4μg/L,对环丙沙星耐药的菌株最早在20世纪80年代出现。到1992年末,在日本,40%的淋球菌对环丙沙星利药。此后,对环丙沙星耐药的淋球菌菌株迅速从亚洲传播到澳大利亚、夏威夷和北美。在美国对环丙沙星的耐药株迅速增加,尤其在加利福尼亚。对环丙沙星耐药的奈瑟氏球菌迅速出现在西太平洋地区。在这些国家,对环丙沙星耐药株的出现主要是由于应用环丙沙星治疗其他感染性疾病。在印度,从1990年开始应用环丙沙星治疗淋病。

1996年,在印度新德里发现对环丙沙星耐药的淋病奈瑟氏球菌。到2000年底,在印度对环丙沙星耐药的淋球菌急剧增加。相似的现象也出现在其他一些国家。在大多数关于喹诺类药物对淋球菌的耐药性研究中,并没有探讨其耐药机制。一些发达国家如澳大利亚、加拿大、美国的研究表明在这些国家对喹诺酮药物的耐药性经过多年散在流行。一旦这些耐药株进入到性传播刚络中,这些耐药株就开始迅速流行。为了应对淋球菌对环丙沙星的这种情况,许多国家在2000年中止了环丙沙星治疗淋病奈瑟氏球菌。在2004年,美国疾病预防控制中心停止了用环丙沙星治疗淋病奈瑟氏球菌引起的感染。在欧洲,环丙沙星~直应用到2004年,到2005年才停止使用。几乎同时,应用喹诺酬类抗生素治疗淋球菌在印度终止。

后喹诺酮时代

淋球菌对喹诺酮类药的耐药性增加后,第三代的头孢类抗生素“登场”淋球菌引起的感染。这一替代方案被美国疾病预防控制中一心和多个国家的组织机构所推荐。对头孢类过敏的病人,推荐使用壮观霉素。头孢类药物是1945年发现的,其作用机理是通过结合并抑制在细胞壁交联结构形成过程中的关键酶从而抑制细胞壁的合成。在过去的10年里,头孢类抗生素一直被认为是最重要的抗生素。同样由于抗生素的广泛使用与滥用,先后在亚洲和世界的其他地区出现对头孢类抗生素的耐药菌株。如日本,最早在1996年发现耐头孢类抗生素的淋球菌。之后几年中,发现头孢菌素对淋球菌的最低有效抑制浓度较高。相似的结果在中国、香港、台湾、欧洲和非洲出现。印度多个实验室的研究结果均表明头孢菌素对淋球菌的敏感性大大降低。

对头孢类药物不能耐受的患者,可选用壮观霉素。但仍然是一个备选药物。如在美国20世纪80年代中期,淋球菌对壮观霉素的耐药水平也较高。除此之外还可选用阿奇霉素。另外一些天然产生的细菌DNA旋转酶抑制剂也具有很好的抑制淋球菌引起的感染的作用。

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