细菌感染的针对性治疗

氨基糖苷类

氨基糖苷类(aminoglycosides)曾称氨基糖甙类,是由微生物产生或经半合成制取的一类由氨基糖(或中性糖)与氨基环醇以苷键相结合的易溶于水的碱性抗生素,按其来源可分为两类:一类由链霉菌产生的抗生素包括链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星(丁胺卡那霉素);另一类由小单孢菌产生的抗生素包括庆大霉素、西索米星(西梭霉素)及半合成品奈替米星(乙基西梭霉素)。

氨基糖苷类主要作用于细菌蛋白质合成过程,使合成异常的蛋白、阻碍已合成蛋白的释放、使细菌细胞膜通透性增加而导致一些重要生理物质的外漏,引起细菌死亡。本类药物对静止期细菌的杀灭作用较强,为一类静止期杀菌剂。氨基糖苷类的抗菌谱主要含革兰阴性杆菌包括大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属,变形杆菌属、产碱杆菌属、不动杆菌、志贺菌属,沙门菌属、枸橼酸杆菌等。有的品种对铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌,以及结核杆菌等也有抗菌作用。本类抗生素对奈瑟菌属抗菌作用较弱,对链球菌属和厌氧菌常无效。细菌对本类药物的耐药性主要是通过质粒传导产生钝化酶而形成的。已知的钝化酶有乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶各分别作用于相关的碳原子上的NH2或OH基团。使之生成无效物。一种药物能被一种或多种酶所钝化,而几种氨基糖苷类药物也能被同一种酶所钝化。因此,在不同的氨基糖苷药物间存在着不完全的交叉耐药性。产生钝化酶的质粒(或DNA片段)可通过接合方式在细菌细胞间转移,使原来不耐药的菌细胞产生耐药性。氨基糖苷类与三代头孢菌素或其他β-内酰胺类抗生素联合应用可起到协同作用。氨基糖苷类药物有第8对脑神经及肾毒性,因此不能与多黏菌素B、万古霉素等有潜在神经和肾毒性的药物联合使用。

目前临床比较常用的氨基糖苷类药物有庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星及奈替米星。庆大霉素在中性粒细胞数量正常情况下,有较好的抗菌活性,而中性粒细胞减少或缺乏时,其抗菌疗效大大下降,且听神经毒性较大,因此在血液病患者中很少用于静脉给药。妥布霉素肾脏毒性较大,可短期用药。阿米卡星及奈替米星对酶的激活作用最稳定,由于疗效肯定,毒副作用相对较少,目前应用较广泛。

阿米卡星成人常用剂量为0. 4~0. 8g/d,疗程一般不超过10天。用药后24小时内有94%~98%的药物在尿中以原形排泄,肾功能不足者排泄量显著减少。本品不易透过血脑屏障。主要用于革兰阴性杆菌所致的尿路、下呼吸道、腹腔、软组织、骨和关节、生殖系统等部位的感染,以及败血症等。由于耳毒性、肾毒性较大,对于肾功能减退、脱水、应用强利尿药的患者以及老年患者均应谨慎使用。

奈替米星(netilmicin、乙基西梭霉素、奈替霉素)商品名有力确兴、爱大、悉能等。其主要特点是对氨基糖苷乙酰转移酶AAC(3)稳定。对产生该酶而使庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星等耐药的菌株,奈替米星对其仍然敏感。常用剂量0. 2~0. 3g/d。静脉给药后广泛分布于各主要脏器和各体液中,但在脑脊液和胆汁中浓度低。主要用于大肠杆菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷杆菌、流感嗜血杆菌、沙门杆菌、志贺杆菌、奈瑟球菌等革兰阴性菌所致呼吸道、消化道、泌尿生殖系,皮肤和软组织、骨和关节、腹腔、创伤等部位感染,也适用于败血症。奈替米星副作用较庆大霉素、妥布霉素少,耳毒性较轻。

喹诺酮类

喹诺酮类(quinolone)是一类较新的合成抗菌药。喹诺酮类和其他抗菌药的作用点不同,它们以细菌的脱氧核糖核酸(DNA)为靶。细菌的双股DNA扭曲成为袢状或螺旋状(称为超螺旋),使DNA形成超螺旋的酶称为DNA回旋酶,喹诺酮类妨碍此种酶,进一步造成染色体的不可逆损害,而使细菌细胞不再分裂。它们对细菌显示选择性毒性。当前,一些细菌对许多抗生素的耐药性可因质粒传导而广泛传布。本类药物则不受质粒传导耐药性的影响,因此,本类药物与许多抗菌药物间无交叉耐药性。喹诺酮类是主要作用于革兰阴性菌的抗菌药物,对革兰阳性菌的作用较弱。

喹诺酮类按发明先后及其抗菌性能的不同,分为一、二、三代。第一代喹诺酮类,只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷伯菌、少部分变形杆菌有抗菌作用。具体品种有萘啶酸和吡咯酸等,因疗效不佳现已少用。第二代喹诺酮类,在抗菌谱方面有所扩大,对肠杆菌属、枸橼酸杆菌、铜绿假单胞菌、沙雷杆菌也有一定抗菌作用。第二代喹诺酮类产品有吡哌酸是国内主要应用品种。此外尚有新恶酸和甲氧恶喹酸在国外有生产。第三代喹诺酮类的抗菌谱进一步扩大,对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作用,对一些革兰阴性菌的抗菌作用则进一步加强。本类药物又称为氟喹诺酮,国内已生产诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、环丙沙星等。

喹诺酮类药物主要不良反应有:①胃肠道反应:恶心、呕吐、不适、疼痛等;②中枢反应:头痛、头晕、睡眠不良等,并可致精神症状,③由于本类药物可抑制γ-氨基丁酸的作用,因此可诱发癫痫,有癫痫病史者慎用;④本类药物可影响软骨发育,孕妇、未成年儿童应慎用;⑤大剂量或长期应用本类药物易致肝损害。

目前广泛应用的是第三代喹诺酮类,常用有氧氟沙星和环丙沙星。对葡萄球菌、链球菌(包括肠球菌)、肺炎链球菌、淋球菌、大肠杆菌、枸橼酸杆菌、志贺杆菌,肺炎克雷伯杆菌、肠杆菌属、沙雷杆菌属、变形杆菌、流感嗜血杆菌、不动杆菌、螺旋杆菌等有较好的抗菌作用,对铜绿假单胞菌和沙眼衣原体也有一定的抗菌作用。尚有抗结核杆菌作用。临床上主要用于上述革兰阴性菌所致的呼吸道、咽喉、扁桃体、泌尿道(包括前列腺)、皮肤及软组织、胆囊及胆管、中耳、鼻窦、肠道等部位的急、慢性感染。常用剂量,静脉给药每次400mg,每12小时1次。

氟喹诺酮类:结构为氧氟沙星的左旋光学异构体。常用的氟喹诺酮类为左氧氟沙星。作用机制为通过作用于细菌DNA旋转酶的A亚单位,抑制细菌DNA合成及复制而杀菌。其抗菌活性是氧氟沙星的2倍;对葡萄球菌和链球菌的抗菌活性通常是环丙沙星的2~4倍;对厌氧菌的抗菌活性为环丙沙星的4倍。其水溶性是氧氟沙星的8倍。左氧氟沙星在未成年的动物中应用,可致关节软骨病变发生,故18岁以下者应避免使用。

头孢菌素类

头孢菌素类(cephalosporins)是以冠头孢菌(cephalosporium acremonium)培养得到的天然头孢菌素C(cephalosporin C)作为原料,经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。属于β-内酰胺类抗生素。β-内酰胺类抗生素与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PSP)结合而妨碍细菌细胞壁黏肽的合成致使细菌细胞破裂而死亡。这一过程发生在细菌细胞的增殖期,因此本类药物为繁殖期杀菌药。细菌细胞有细胞壁,而乳动物的细胞无细胞壁,所以该类药物对人体细胞的毒性很低。头孢菌素类的主要不良反应是过敏反应。与青霉素之间呈现不完全交叉过敏反应,对青霉素过敏者有10%~30%对头孢菌素过敏,而对头孢菌素过敏者,绝大多数对青霉素过敏。头孢菌素类药物常用的约30种,按其发明年代的先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三、四代头孢菌素。

第一代头孢菌素

第一代头孢菌素是20世纪60年代初开始上市的。从抗菌性能来说,对第一代头孢菌素敏感的菌主要有溶血性链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌(包括产酶菌株)、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。但是,第一代头孢菌素对革兰阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱,因此,革兰阴性菌对第一代抗生素较易耐药。第一代头孢菌素对变形杆菌、枸橼酸杆菌、产气杆菌、假单胞菌、沙雷杆菌、拟杆菌、粪链球菌等微生物无效。

第一代抗生素中常用品种有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗等。临床上比较常用的是头孢拉定(头孢环己烯、先锋霉素Ⅵ)和头孢唑林(先锋霉素Ⅴ)。常用静脉给药剂量1~2g/次,每8小时一次。用于治疗G+敏感菌所引起的咽炎、鼻炎、上呼吸道感染及皮肤软组织感染等。

第二代头孢菌素

第二代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低,而对革兰阴性菌的作用较为优异,表现在抗酶性能强,一些革兰阴性菌如大肠杆菌、奇异变形杆菌等易对第一代头孢菌素耐药。第二代头孢菌素对这些耐药菌株常可有效。第二代头孢菌素的抗菌谱较第一代有所扩大,对奈瑟菌、部分变形杆菌、部分枸橼酸杆菌、部分肠杆菌属均有抗菌作用。第二代头孢菌素对铜绿假单胞菌、不动杆菌、沙雷杆菌。粪肠球菌等无效。

临床应用的第二代头孢菌素主要品种有头孢孟多、头孢呋辛、头孢替安等。

第三代头孢菌素

第三代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能明显低于第一代,对革兰阴性菌的作用较第二代头孢菌素更为优越。第三代头孢菌素的抗菌谱比第二代又有所扩大,对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌、消化球菌以及部分脆弱拟杆菌有效。对于粪肠球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效。耐酶性能强,对第一代或第二代头孢菌素耐药的一些革兰阴性菌株,第三代头孢菌素常可有效。第三代头孢菌素对革兰阳性菌的作用弱,不能用于控制金黄色葡萄球菌感染。

常用的第三代头孢菌素主要有头孢噻肟(cefotaxime)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢曲松(ceftriaxone)及头孢他啶(ceftazidime)等。每8小时1~2g静脉注射,用于中至重度的革兰阴性杆菌感染。在第三代头孢菌素中头孢他啶抗铜绿假单胞菌活性最强。可用于治疗由铜绿假单胞菌所致的各种感染及铜绿假单胞菌败血症。第三代头孢菌素除头孢哌酮外均可透过血脑屏障,且在脑脊液中可达有效的治疗浓度,故可用于G-杆菌引起的脑膜炎。据报道头孢噻肟、头孢他啶治疗大肠杆菌及肺炎克雷伯杆菌性脑膜炎有效率可达80%~90%。铜绿假单胞菌性脑炎80%对头孢他啶敏感。由于第三代头孢菌素强力地抑制肠道菌群,可致菌群失调、可引起二重感染、引起维生素K缺乏而导致凝血功能障碍。因此,在大剂量、长时间用药时,注意预防真菌感染及补充维生素K等。

第四代头孢菌素

第四代头孢菌素主要有头孢吡肟,商品名为马斯平。本品为广谱头孢菌素类抗生素。不仅具有第三代头孢菌素的抗菌性能,还对大多数革兰阳性球菌有抗菌作用。包括多数耐氨基糖苷类或耐第三代头孢菌素菌株均有效。能高度耐受多数β-内酰胺酶的水解,对染色体编码的β-内酰胺酶亲和力低。能快速渗入革兰阴性菌胞体内,对各种细菌均呈杀菌作用。头孢吡肟与氨基糖苷类抗生素有协同作用。

β-内酰胺酶抑制剂

β-内酰胺酶抑制剂(β- lactamase inhibitors)是一类新的β-内酰胺类药物。质粒传递产生β-内酰胺酶,致使一些药物β-内酰胺环水解而失活,是病原菌对一些常见的β-内酰胺类抗生素如青霉素类、头孢菌素类耐药的主要方式。为了克服这种耐药性,除了研制具有耐酶性能的新抗生素外,还要不断寻找新的β-内酰胺酶抑制剂。目前对竞争型抑制剂的开发已有一些进展。竞争型抑制剂按其作用性质分为可逆性与不可逆性的两类。耐酶青霉素(甲氧西林、异类青霉素等)属可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂,它们可与一些细菌的β-内酰胺酶活性部分相结合起抑制作用,当抑制剂消除后,酶可以复活,它们对葡萄球菌有良好的杀灭作用,是耐青霉素G葡萄球菌感染的首选用药。不可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂可与酶发生牢固的结合而使酶失活,因而作用强。此类抑制剂不仅对葡萄球菌的β-内酰胺酶有作用,而且对多种革兰阴性菌的β-内酰胺酶也起作用。

本类抑制剂主要有棒酸(克拉维酸)、舒巴坦和他唑巴坦三种。它们可抑制β-内酰胺酶活性,而使青霉素类、头孢菌素类的最低抑菌浓度下降,药物增效几倍至几十倍,并可使产霉菌株对药物恢复敏感。但是棒酸、舒巴坦和他唑巴坦单独使用几无抗菌作用,须与青霉素类或头孢菌素类联合应用方能提高杀菌力。现已研制出多种β-内酰胺酶抑制剂和抗生素按比例1:1或2:1的混合物。目前临床常用的有替卡西林-克拉维酸钾(特美汀)、阿莫西林-克拉维酸钾(安美汀)、氨苄西林-舒巴坦钠(优立新)、头孢哌酮-舒巴坦钠(舒普深)及哌拉西林-他唑巴坦(特治新)等。用于治疗耐酶的致病菌。特别是特美汀和舒普深对耐超广谱β-内酰胺酶的G-杆菌感染有较好的疗效。

其他β-内酰胺酶类

亚胺培南-西司他丁钠

其他名称有泰能(tienum)、泰宁、亚胺培南(亚胺硫霉素)/西司他丁钠、亚胺培西司他丁钠、伊米配能-西司他丁钠等。亚胺培南-西司他丁钠具有碳青霉烯环的甲砜霉素类抗生素,属于β-内酰胺类抗生素。具有较强抑制细胞壁合成作用。其抗菌谱很广,对革兰阳性、阴性的需氧和厌氧菌均具有较强的抗菌活性。对肺炎链球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌(包括产酶株)、大肠杆菌、克雷伯杆菌、不动杆菌部分菌株、脆弱拟杆菌、粪肠球菌、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、沙雷杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、气性坏疽梭菌等相当敏感。对肠杆菌的作用远远超过其他β-内酰胺类抗生素包括第三代头孢菌素。泰能有较好的耐酶性能,与其他β-内酰胺类抗生素间较少出现交叉耐药性。泰能的一般剂量每次500~1000mg,每日2~3次静脉输注,用于中至重度的细菌感染,可收到满意疗效。但对耐甲氧西林金葡菌及很多凝固酶阴性的葡萄球菌无抗菌活性,对铜绿假单胞菌亦可产生耐药。

美罗培南(meropenem)

其他名称有美平、倍能、海正美特等。为人工合成的广谱碳青霉烯类抗生素。对大肠杆菌和铜绿假单胞菌的青霉素结合蛋白(PBP)2、3和金葡菌的PBP1、2和4有强的亲和力。抗菌谱与亚胺培南近似,对多数的β-内酰胺酶有良好的耐抗力。不用于耐甲氧西林的葡萄球菌感染,对李斯特菌无效。与其他碳青霉烯类有交叉耐药。常用剂量每次500mg,每日2~3次,静脉输注。重症感染每日剂量可增至2g。

氨曲南(aztreonam)

为单环β-内酰胺类抗生素。主要通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用。对革兰阴性杆菌细胞膜上青霉素结合蛋白3 (PBP3)有高度亲和力,可使细胞分裂受阻。但不能与革兰阳性菌及厌氧菌的PBP3结合,故对革兰阳性菌及厌氧菌作用弱或无活性。此药主要用于肠杆菌属、沙雷菌属,对铜绿假单胞杆菌亦具良好抗菌活性,与氨基糖苷类药物联合多呈协同作用。每日剂量为2~4g,分2次静脉输注。对治疗急慢性阑尾炎和肠道感染疗效显著。

其他抗生素

红霉素

红霉素属大环内酯类,为生长期抑菌剂。对免疫功能低下患者主要用于支原体感染。当临床怀疑或肯定为支原体肺炎时应当选用,此时应静脉输注。成人常用剂量每日1~2g,分3~4次静脉滴注。

阿奇霉素

为大环内酯类第二代半合成衍生物。其特点:口服吸收快、组织分布广、细胞内浓度高及半衰期长。作用机制与红霉素相同。患者对本药耐受性好,不良反应发生率较低。常规剂量:成人,口服500mg/d,每日1次,7~10日为1个疗程。静脉500mg/d,每日1次,2日后可转为口服给药。

复方磺胺甲恶唑

已广泛用于预防及治疗卡氏肺囊虫肺炎。同时对大多数G-杆菌亦有效,但对铜绿假单胞杆菌作用不明显。成人常用剂量每次1g,每日2次,口服。主要副作用是过敏反应和白细胞减少及肾功能损害。对磺胺过敏者禁用。

万古霉素

是一种糖肽类抗生素,抑制细菌细胞壁糖肽聚合物的合成,妨碍细胞壁的形成。对化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌等有强力的抗菌作用。对厌氧链球菌、炭疽杆菌、放线菌、白喉杆菌、淋球菌也甚敏感。对绿色链球菌、粪链球菌也有一定敏感性。对革兰阴性杆菌、分枝杆菌、真菌等不敏感。主要用于各种葡萄球菌(包括产酶株和耐甲氧西林株)所致的系统感染,疗效显著,且至今国内尚未发现耐药菌株,但国外已分离出耐万古霉素的肠球菌。主要副作用是耳毒性和肾毒性。因其肾毒性大,除非严重感染一般不主张作为首选。但治疗表皮葡萄球菌及棒状杆菌感染却倾向于首选此药。本品的结构特殊,与其他非同类的抗生素无交叉耐药性。成人常用剂量,每日0. 8~1. 6g,1次或分次给予,静脉滴注。

利奈唑胺

其他名称有利奈唑德、斯沃(ZYVOX)。为恶唑烷酮类抗生素,通过选择性结合到50S亚单位的23S核糖体核糖核酸上的位点,从而抑制细菌核糖体的翻译过程,防止形成包含70S核糖体亚单位的起始复合物。

本药主要用于治疗多重耐药的革兰阳性球菌感染,特别是由对万古霉素耐药的肠球菌、多重耐药的肺炎球菌和对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌引起的感染,本药对革兰阳性菌(包括对其他抗生素耐药的细菌)有效,对分枝杆菌感染亦可能有效。大肠埃希菌和革兰阴性杆菌通常对本药耐药。

利奈唑胺是近几年研发出的新药,其特点是口服吸收良好,生物利用度大,组织穿透性好,能透过血脑、浆膜等组织屏障,无肾毒性。可用于肾功能不全的感染患者。亦可用于儿童患者。成人常规剂量600mg,12小时1次,静脉或口服。儿童10mg/kg,12小时1次。利奈唑胺的主要不良反应是腹泻、头痛、恶心,多为轻度。用药时间超过2周可出现血小板减少及骨髓抑制。

抗结核治疗

由于西方结核病发病率较低,抗结核药物又存在一定的毒性,故抗结核药物的预防性应用尚有争议。但在我国与东南亚结核病发病率较高的情况下,对接受强化疗或造血干细胞移植的白血病患者,抗结核药物的预防性应用当引起重视。一般原则是曾有结核感染史且治疗不充分者、有家族结核接触史者、近期结核菌素试验阳性者、胸部X光片示原因不明的阴影者,应考虑抗结核药物治疗。常用的药物有异烟肼、利福平等。

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