角蛋白基因的调控

在角蛋白合成调节中—个很有趣但机制尚不清楚的现象是酸性及碱性角蛋白I:I浓度的平衡,即酸、碱性蛋白以成对的方式表达()。保持它们之间1:1比例的机制可能在于两种角蛋白相互稳定,任何一型的过量部分均被迅速降解。除上述相互稳定的机制外,角蛋白基因的表达调控主要在于转录水平(transcription)。常见的机制之一在于DNA的甲基化。甲基化使基因处于不转录状态,去甲基化则激活转录。类似的情况也存在于角蛋白基因。与角蛋白转录有关的核转录因子可以归为三类:

一般性转录因子

这些转录因子(包括核酸序列以及识别它们的蛋白分子)存在于许多基因上且在多种细胞中有作用。所有基因的转录启动子(promoters)都具有一经典的TATA框(TATAbox)或类似的系列。转录因子TFIID附着于TATA框,是转录起始的关键。除TATA框外,角蛋白基因转录启动子还具有几个共有序列(consensus sequence),可被其他转录因子识别。

  1. AP-2:AP-2转录因子结合位点的共有序列5'GCCTGCAGGC3’被发现存在于大多数表皮特异性及部分毛发特异性基因的转录启动子区域。在胚胎期,AP-2 mRNA在表皮的表达比K54/14提前一天且表达模式非常相似,提示其在表皮发育及分化过程中起着调控K5及K14基因表达的作用。但AP-2因子还存在于没有表皮角蛋白表达的其他上皮细胞及一些非上皮细胞,表明AP-2并非角质形成细胞特异性基因转录因子。
  2. AP-1:AP-1家族转录因子也见于表皮。Fos-B存在于胚胎期,而c-fos及jun-B主要在出生后的表皮分化细胞层。实验表明,AP-1位点(共有序列为5'TGANTC/AA3’,N为ACGT中任—个)在角蛋白基因K1、K8及K18的表达中也很重要。其中—个很好的功能性证据源于对K1基因的研究。实验表明,这个位于K1基因3’端远侧的AP-1位点介导K1基因的钙依赖性以及分化特异性表达。
  3. POU位点:有几个POU特异性蛋白也存在于表皮。由于多数POU蛋白单体可以识别DNA上AT-GCAAAT八碱基基元序列,因此又被称为八碱基结合蛋白(octamer)或Oct蛋白。其中最引人注目的是Oct-6。Oct-6既有诱导作用亦有抑制作用,根据具体的组织及基因而异。在表皮基底细胞中,Oct-6抑制角蛋白基因的表达,提示其在角质形成细胞终末分化过程中可能起着抑制这些基因的作用。
  4. LEF-1/TCF-1位点:近来发现有好几个基元序列参与毛发特异性基因表达的调控。HK-1基元5'CTTGAAGA3’是其中的一个。核酸序列比较表明,HK-1基元序列实际上就是已发现的淋巴细胞增强因子LEF-1/TCF-1结合位点(其共有序列为5'CTTTGA/TA3’)。LEF-1在胚胎早期皮肤就有表达,存在于首先有毛发特异性基因表达的细胞中。LEF-1去基因鼠表现为毛囊稀少,无胡须,表明LEF-1参与毛囊的形成。IEF-1不属于一般常规的转录因子,其作用据认为是通过使DNA弯曲而改变染色体的空间结构,从而有利于其他常规的转录因子结合。
  5. Hox(homeobox)转录因子:近来发现Hox基因在皮肤有特异性表达。在胚胎发育期,表皮的形成可能同时受表皮内及真皮内Hox蛋白调节,而皮肤附属器的形成则受真皮内Hox基因的调节。Hox家族成员如Hox-2、xd11-3/Dlx-3和Hoxc-4在表皮表达的模式还提示它们在表皮分化中的作用。

角蛋白上还有SP-1及CTF等转录因子结合位点,分别为GGGCC框/高GC序列和CCAAT框。

角蛋白基因特异性成分

角蛋白基因特异性成分或转录因子指仅作用于正常表达特定角蛋白细胞类型的转录因子。角蛋白基因表达最显著的特点是其上皮特异性,这种特异性的分子机制还不清楚。目前最简单的假说认为不同类型的细胞有着相应独特的转录因子,这些转录因子特异性地识别角蛋白基因上的结合位点,从而调控不同角蛋白基因的表达。

研究表明,人K1基因转录起始位点前1.5kb处有表皮特异性启动子序列,而在转录起始区远端约-9~-3kb间有基底细胞抑制序列。转染实验表明,人K14基因上一段300bp的转录启动子区仅在上皮来源的细胞中有表达,包括单层上皮及复层上皮,而在非上皮性细胞如成纤维细胞及黑素细胞则无表达。提示K14基因转录启动子区域有决定上皮特异性、但无复层上皮特异性的序列。而K6及K10基因转录启动子序列仅在复层上皮有表达,表明其含有决定复层上皮特异性的序列。

转录调节因子

转录调节因子指一些转录因子及其识别成分序列,这些因子可受各种外界信号影响,如激素、维生素、生长因子及细胞间黏附因子等。

维A酸(retinoic acid)是目前研究最多的一种表皮基因调节因子。实验显示,维A酸在低浓度时可以促进表皮细胞分化,而高浓度时(≥6-10mol/L)则抑制表皮细胞分化。表皮角质形成细胞表达好几种维A酸受体(RAR),包括RAR-α、RAR-γ和RXR-α。人表皮角蛋白基因上有维A酸反应成分,包括RAREs和RXREs。维A酸受体结合位点的共有序列为A/GGT/GTCA。几个维A酸受体可以同时结合在这些位点上抑制基因的转录。维A酸调控表皮角质形成细胞的分化可能还通过影响Hox基因的表达。甲状腺素T3受体也能识别这些位点,从而抑制基因的转录。角质形成细胞还有维生素D3受体,但其对角质形成细胞的影响则与维A酸相反。维生素D3受体也能识别并结合于RAR及T3受体结合的位点上,但对角蛋白基因的表达没有直接影响,而是通过非直接的途径调节角质形成细胞的分化。

由角质形成细胞产生的细胞因子、生长因子以及UV对角蛋白基因的表达也有调节作用。一般来说,促表皮生长因子如TGF-α、EGF及FGF家族抑制角蛋白的表达,而促表皮分化因子(如钙离子)则促进表皮分化特异性角蛋白基因的表达。但具体的分子机制还不清楚。下表中显示皮肤主要生长因子及其作用。

生长因子对皮肤细胞的作用

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