经皮给药新型载体

经皮给药系统具有许多优于其他给药途径的特点,如可维持长时间的缓释药、减少用药次数、维持平稳的血药浓度、减少不良反应的发生等;而且可在发生不良反应时及时停止给药,提高患者用药的安全性;并可有效避免首过效应,提高疗效。因此有关促进药物经皮转运的新方法和新剂型一直是国内外研究者关注的重点。

脂质体

脂质体(liposome,又称为脂小球)是由磷脂双层膜构成的中空小球,以磷脂和其他两性化合物分散在水中形成排列有序的囊泡,囊泡中央和各层之间被水隔开,现在将具有双层膜形态的类似生物膜结构的中空小球通称为脂质体。

脂质体药物的临床应用主要体现在其作为先进递药技术的优点上:增强药物的溶解度、减低药物毒性、赋予药物靶向性、增加药物的缓释作用、增加药物的稳定性、通过融合作用将药物送入细胞质或细胞核中、改善皮肤的水合作用。

脂质体促渗透的机制主要为:

  1. 水合作用:脂质体可使角质层湿化,水合作用加强可使角质层细胞间的结构改变,脂质双层中疏水性尾部排列紊乱,脂溶药物可通过扩散和毛细吸力作用,进入细胞间隙。
  2. 穿透机制:完整的脂质体不仅能通过角质层,还能穿透到达皮肤深层,甚至到达血管。
  3. 融合机制:脂质体的磷脂与角质层的脂质融合,使角质层脂质组成和结构改变,形成扁平的颗粒状结构。脂质体包封的药物便可通过脂质颗粒的间隙进入皮肤。

影响脂质体制剂经皮渗透速率及渗透总量的因素主要有:脂质体的类型、脂质体表面电荷、脂质体的组成成分、脂质体制剂的pH。

近年来随着生物技术的发展,已可制备各种不同的脂质体药物转运系统,包括立体化学性质稳定的脂质体、长循环脂质体、靶向脂质体、酸敏脂质体、磁敏脂质体、热敏脂质体等。1 988年第一个脂质体药物在美国进入临床试验,目前已有多种脂质体药物上市;所涉及的药物也从常规的化学合成药,延伸到蛋白药、基因药、疫苗及中药。

脂质体制剂由于其制备材料及特殊的结构,与传统软膏、乳膏、凝胶相比,能增强药物的透皮效率,还可克服透皮贴剂长期使用对皮肤的刺激。目前研究开发的新型脂质体主要有变形脂质体(transfersomes)、乙醇脂质体( ethosomes)及非离子型表面活性剂脂质体( niosomes)。与传统的脂质体相比,药物的透皮作用更强;且可通过调整脂质体的组成及含量使药物渗入皮肤的不同结构或透过皮肤产生全身作用。

变形脂质体的变形能力比普通脂质体大5个数量级,可转运不同极性及各种分子量的药物,包括多肽及蛋白质。

乙醇脂质体是另一种能促进物质经皮肤传递的囊泡载体。将水与含卵磷脂的乙醇溶液逐步混合,即可在高浓度乙醇中形成脂质囊泡。囊泡大小随着乙醇浓度的增加而减小,随卵磷脂浓度的增加而增加。小鼠透皮实验表明只有具备囊泡结构,才能有效促进药物的透皮渗透。

许多表面活性剂都具有自我组装形成囊泡结构的能力,表面活性剂不同其包封率及囊泡大小也不同。司盘80具有不饱和脂肪链,可促使药物渗漏,因而比司盘60包封率低。表面活性剂的HLB值越低,囊泡粒径越小,这与疏水性增加、表面自由能降低有关。此外,表面活性剂可以改变角质层超微结构,破坏角质双分子层,从而改变药物皮肤渗透途径。可包封于非离子型表面活性剂脂质体的药物有利多卡因、雌二醇、环孢素、红霉素、干扰素α和DNA。用表面活性剂取代磷脂制备的弹性脂质体,不仅透皮作用增加,而且由于非离子型表面活性剂比较稳定,可增加脂质体的稳定性,减少药物的渗漏。

传递体

传递体(transfersomes)又称柔性纳米脂质体,在制备脂质体的类脂材料中添加某些表面活性剂,制成的具有高度变形性、且能高效穿透比自身小数倍的皮肤孔道而达到透皮给药目的的类脂聚集体。因此也可称其为变形脂质体。其粒径多为几十个纳米,外观为胶体溶液。它可透过直径约为0.4 nm的皮肤角质层孔道,因此有望成为对大分子、小分子药物,以及水溶性、脂溶性药物均适用的透皮载体。分子量较大的水溶性肽类多糖、蛋白质等借助于传递体,可在皮肤中达到有效的传递,渗透量能达到给药量的10%~90%,渗透效率和比例取决于制剂中的药物浓度。药物作用的靶点可在皮肤,皮下的肌肉、关节、血液,甚至体内的器官。

传递体的药物传递动力是渗透压差,这种压差由皮肤表面及皮肤内部的水分含量不同而产生。当制剂涂抹于皮肤表面时,水分的蒸发导致部分失水,囊泡为使不完全失水而靠渗透压梯度移动,发生变形进入皮肤。

传递体在穿过孔道前后其粒径几乎不变。与普通脂质体及其他类型的载药类脂混悬液相比,它具有一个最重要的性质就是柔韧性。一定条件下,传递体可产生普通脂质体5个数量级的变形。传递体中的各种成分都有助于其形变,胆酸分子能在高压力部位蓄积从而产生形变;而且这些分子都有形成较大高曲度结构的趋势(如形成胶团),这样可减小粒子形成过程中的能量消耗,从而促进传递体的形变。

皮肤外用的传递体制剂,药物以恒速传递,渗透量非常大。稳态平衡建立之后,其恒速药物传递规律则更明显。但传递体的药物皮肤传递存在有滞后时间,原因在于一方面需要部分水分在皮肤表面的蒸发,形成渗透压差;另一方面传递体需经孔道进入皮肤。

传递体不必封包用药,95%以上的类脂可进入或穿过角质层。在角质层下,药物传递体处于无限漏槽状态,药物可进入淋巴系统被稀释,进而进入血液循环,直到全身。如果条件适宜,传递体皮肤给药后的组织药物浓度可与皮下注射给药相当。

氢化可的松、地塞米松传递体以洗剂和软膏剂为对照组进行药效学研究,结果表明氢化可的松、地塞米松传递体的最低用药量为2~3 mg/cm2,而对照组最低用药量为10 rrig/crr12,且作用时间为传递体组的一半。表明传递体局部给药可靶向皮肤,并且可延长药物在皮肤的作用时间。

微乳

微乳(microemulsion,ME)是一种粒径为10~100 nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散体系,由油相、水相、乳化剂及助乳化剂4部分组成。微乳的乳滴多为球形,大小比较均匀,始终保持均匀透明,经加热和离心也不能使之分层,多属热力学稳定系统。微乳从结构上可分为水包油型(O/W)、油包水型(W/O)和双连续型。它同胶束乳(micellar emulsion)溶液在外观上相似,但组成和结构有明显差异。关于微乳的本质及形成的机制看法尚不统一。

作为药物的胶体性载体,微乳具有以下优点:

  1. 为透明液体,热力学稳定,可过滤灭菌,易于制备和保存;
  2. 水包油型微乳可作为疏水性药物的载体,增大药物的溶解性;易水解的药物,采用油包水型微乳,可提高药物的稳定性,延长其释放时间;
  3. 黏度低,注射时不会引起疼痛;
  4. 药物吸收迅速,可提高生物利用度;
  5. 可改善药物对黏膜、皮肤的渗透性并减少对组织的刺激性;
  6. 具有淋巴亲和性。

微乳有较低的表面张力,易于润湿皮肤;药物增溶并提高渗透浓度梯度;增加角质层脂质双层流动性,破坏角质层水性通道,使角质层的结构发生变化,因而能促进药物经皮进入体循环。其促进药物经皮吸收的程度与药物的亲脂性、乳化剂的性质及油的性质有关。微乳中的一些弱酸或弱碱性药物可以形成离子对通过皮肤。以大豆磷脂酰胆碱(SPC)、胆酸钠、乙醇和亲脂性药物或水溶性药物的缓冲液组成的粒径在90~110 nm的改良微乳,其透过量可达给药量的10%~90%。共焦激光扫描显微镜(CLSM)观察发现,微小粒子以整体的形式通过皮肤的孔道。

微乳作为药用载体的最大问题是制剂中使用了大量的表面活性剂,增加了药用微乳的毒性,限制了其应用。虽然目前仅有少数药物被制成了微乳制剂,但其应用前景广阔。如何选择无毒、无刺激性、无不良药理作用和生物相容性的表面活性剂及助乳化剂,将是今后药用微乳研究的重要方向。

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