抗真菌药物作用机制

近五十年来,抗真菌药物的研发取得了长足的进步,已有多种药物可供临床医生选择。采用外用或口服抗真菌药物治疗浅部真菌感染,治愈率可超过80%。但目前能有效治疗深部真菌感染,尤其是免疫缺陷引起的播散性感染的药物种类还较少。

常用的抗真菌药物可分为抗真菌抗生素和化学合成制剂。各类系统抗真菌药物的作用机制简介如下。

损害真菌细胞膜

针对细胞膜的抗真菌药物作用机制

  1. 干扰胞膜脂质合成:多种药物影响膜麦角固醇的合成,它们分别作用于合成途径的不同环节,造成麦角固醇合成受阻,甲基戊酸堆积在膜内,使胞膜结构破坏,抑制真菌细胞生长。
  2. 损害膜脂质结构及其功能:麦角固醇是真菌胞膜特有的脂质,胆固醇酯为哺乳动物细胞膜上固有成分。两性霉素B均可和这两种膜脂质结合,破坏其结构,干扰膜的功能,使细胞受损死亡,故两性霉素B的抗真菌作用和不良反应都较强。
  3. 对真菌细胞膜的机械损伤:部分药物能破坏细胞壁,产生壁破裂的碎屑,从而继发膜的损伤。

对真菌细胞壁的损害:真菌细胞壁能维持细胞结构完整,抵抗各种环境因素的影响。多糖是构成真菌细胞壁的最主要成分,包括了β-葡聚糖、甘露聚糖和几丁质,这几种多糖在细胞壁中分布部位不同,所具有的生物活性也存在差异。

影响核酸合成和功能:灰黄霉素结构与鸟嘌呤碱基结构相似,竞争性干扰真菌核酸的正常合成,使细胞分裂减慢。5-氟胞嘧啶(5-FC)的作用机制为5-FC经胞嘧啶脱氨酶脱胺后形成氟尿嘧啶(5-FC),5-Fu转化成氟尿嘧啶脱氧核苷,再生成脱氧尿苷,它能置换DNA上的胸腺嘧啶核苷,阻止真菌DNA的正常合成;此外,氟尿嘧啶脱氧核苷转化成5-FUDP,后者能替换RNA上的三磷酸尿苷,使DNA转录错误,形成错误的mRNA,最终影响蛋白质的合成。

其他作用机制:环吡酮胺是一种吡啶酮类抗真菌药物,其抗菌机制是干扰真菌对大分子物质的摄取和保存,高浓度时可致细胞膜通透性增加,细胞内容物外漏,继发细胞内呼吸抑制,细胞自溶死亡。

作用机制尚不明的药物:碘化钾是最早使用的抗真菌药之一,迄今仍为治疗皮肤型孢子丝菌病的首选药。体外实验发现孢子丝菌在含10%碘化钾的培养基中仍能生长,表明此药不直接作用于真菌。以往认为其抗菌机制为碘刺激吞噬细胞的髓过氧化物酶-H2O2-卤化物杀灭系统,使碘活化而杀灭真菌;也可通过铁离子过氧化物碘杀灭系统(Fe2+-H2O2-I)来杀伤真菌。也有研究结果提出上述两种杀灭系统并不参与碘化钾杀伤真菌的过程。但可以肯定的是,此药通过刺激吞噬细胞来抑制真菌。

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