多烯类抗真菌抗生素

两性霉素B(amphotericin B,AmB):该药是由结节状链丝菌产生的多烯类抗生素,其抗菌谱较广,抗菌活性也较强,甚至呈杀菌效应,常用于治疗系统性真菌感染,但毒副作用较严重。为降低毒性(尤其是肾毒性),对传统AmB剂型进行改造,开发出AmB与脂类结合形成的制剂,可称为两性霉素脂质传送系统,包括了脂质体和脂类复合物等剂型,从而提高AmB的疗效并降低毒性。这些新制剂包括:

两性霉素B脂质体(liposomal AmB,L-AmB):1990年首先由Vater公司生产,商品名为AmBisome。该药利用AmB与磷脂亲和性高的特点,由单层脂质双分子层包裹AmB构成的AmB脂质体,改变了药物的药代动力学特征,但保持了显著的体内抗真菌活性,减少了肾毒性和肝毒性,增强了与麦角固醇的结合,充分发挥AmB杀菌能力。

两性霉素B脂质复合物(AmB lipid complex,ABLC):商品名abelcet,是脂质体与两性霉素B交织形成带状结构的药物,近年已在美国应用。

两性霉素B胶质分散体(AmB colloidal dispersion,ABCD):ABCD在欧洲和美国广泛用于临床,商品名是Amphocil和Amphotec,是由胆固醇硫酸酯与等量的两性霉素B混合包裹形成“盘样”结构,其稳定性较好,在50℃可保存6个月而不被破坏。

两性霉素B/聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯(AmB/PEG-PBLG)纳米球:AmB/PEG-PBLG纳米球现正处于临床研发起步阶段,是将AmB包埋于PEG-PBLG纳米球载体内的一种制剂。其剂型特点和载体材料都优于AmB脱氧胆酸盐,有利于在将来的应用中降低不良反应,增加治疗剂量,使其发挥更大疗效,很有发展潜力。

临床适应证及用法

AmB适于治疗各种深部真菌感染,如系统性念珠茵病、隐球菌病、曲霉病、毛霉病、皮炎芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病等等。

常规用法:试验剂量1mg溶于5%葡萄糖液100 mL中.4~6小时内缓慢静脉滴注,每30分钟测血压、体温、脉搏一次。如无反应,第2天起,每天增加2.5~5 mg,溶于5%葡萄糖液中,缓慢滴注,8小时滴完,直至增加至0.4~0.6 mg/kg,即每日维持此量,对耐受差者,也可隔日给药。快速给药法:对严重病例,于24小时内达到应给剂量,开始试验剂量1mg,溶于250 mL 5%葡萄糖液中,2-4小时滴完,测定上述生命体征值。如无反应,4-6小时后加量,每次增加5-10 mg,溶于上述溶液,6小时滴完。如无反应,4~6小时再给下—剂量。一般24-48小时可以加到应给剂量。以后每日维持0.6 mg/kg。对于口腔、咽喉及下尿路念珠菌感染,可用AmB溶液含漱和冲洗。

合并给药:常与5-氟胞嘧啶合并应用,治疗隐球菌脑膜炎,AmB 0.6 mg/(kg·d),5-氟胞嘧啶100 mg/(kg·d)。国内廖万清等报道将其直接注射于鞘内进行治疗效果满意。近年来,也有尝试与氟康唑等唑类药物合用的报道。

临床实验中,L-AmB显示出较好的疗效,起始剂量1 mg/( kg·d),逐渐增至3-5 mg/(kg·d)。L-AmB可用于治疗由烟曲霉和黄曲霉引起的侵袭性肺曲霉病,并可用于中性粒细胞减少症和发热患者的经验性治疗。与卡泊芬净、伏立康唑联用可用于治疗心脏移植术后曲霉感染。

ABLC对多种深部真菌具有很强的活性,体内肾毒性比两性霉素B低,可用于中性粒细胞减少症和发热患者的经验性治疗,临床推荐剂量为5 mg/(kg·d)。ABLC是剂量依赖性药物,对于治疗中枢神经系统曲霉感染也很有效,当给予剂量为8 mg/kg时,并不显示毒性,与卡泊芬净联用治疗原因不明的发热病症,效果明显。

ABCD治疗侵袭性曲霉病,对寒战和发热患者的治疗效果优于两性霉素B。当给予0.045 mg/kg剂量的ABCD时,半衰期<18小时,且具有剂量依赖性。在脑膜中血药浓度高,为严重真菌性脑膜炎的治疗开辟了一条新途径。目前ABCD的推荐剂量为3-6 mg/( kg·d),即使剂量高达7.5 mg/( kg·d)仍有较好的安全性。

不良反应及防治

  1. 寒战、发热发生率达100%.可预先服用抗组胺药、阿司匹林等。如无效,静脉滴注同时加入氢化可的松25-50 mg或地塞米松2-4 mg。
  2. 恶心、呕吐、头痛、厌食,可对症治疗。
  3. 肾毒性,损伤肾小管,与剂量有关,长期应用发生此反应,可改为隔日给药,定期检测肾功能。
  4. 血栓性静脉炎,改变注射部位,极缓慢滴药。

所有的AmB脂质复合物的肾毒性均很小。偶可见到L-AmB的输液反应,很少见到过敏性反应,偶可见到可逆性肝功能失调和高钠血症。ABLC偶可引起发热和呼吸衰竭。在健康志愿者中评价ABCD的耐受性,观察到剂量依赖的轻度到中等不良反应,最常见的是缺氧、寒战等急性输液反应,但无肝、肾毒性表现。部分病人从ABLC改用ABCD后可出现收缩压下降、肌酐升高、白细胞计数增加等不良反应。

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