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红细胞生成的调节

红细胞生成的调节因素较为复杂。一般认为外周血中红细胞的数量和生理性平衡,主要是通过骨髓内红细胞生成的自身调节取得的。在生理情况下,循环中的红细胞总量是通过对红细胞生成速率的反馈调节而维持恒定。在造血干细胞与成熟红细胞之间形成了互相关联、互相制约的一个复杂的动态平衡。当机体红细胞数量改变时,造血组织通过各种途径不断对这种动态平衡起着自身调节的作用。

目前对红细胞生成的调节机制还不十分清楚。近年来的研究认为,当外周血中红细胞数量减少和血红蛋白浓度降低时,红细胞携氧能力下降,血液和组织内氧张力减低,可刺激肾脏产生和释放EPO,促进骨髓内红细胞的生成。影响红细胞生成的其他因素还有动脉血氧分压、心肺功能、血容量、血红蛋白与氧的亲和力以及红细胞2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)含量等,都可能通过肾脏内的EPO释放,对红细胞的生成产生反馈作用。

关于红细胞生成素

早在1893年,Miescher发现动物组织缺氧可以促进红细胞的生成。此后Carnot和Deflaudxe亦有相似的实验证实。1950年Reissmann在动物实验中也证实缺氧可使红细胞的生成率增高。1953年Ersler在失血性贫血的动物中获得含有刺激红细胞生成的物质,称为红细胞生成素(erythropoietin,EPO)。

现已知EPO是一种糖蛋白激素,其基因定位于7号染色体,由166个氨基酸残基组成,分子量为34 000。含有30%~40%的碳水化合物,其中11%为唾液酸。蛋白电泳在γ球蛋白区带上,其提纯品每毫克蛋白质中含有70 400活性单位(每1个单位相当于初次的国际标定的1. 48mg制品,或相当于5μmol氯化钴所致红细胞生成活性)。去除唾液酸的EPO在体外仍有促红细胞生长的作用,在体内则迅速丧失活性,易被肝所清除。

EPO在体内产生的部位主要在肾的肾小管周围细胞。当肾有组织破坏时,EPO的产生降低或甚至停止。正常人约有5%~10%的EPO是由肾外组织,主要是由肝细胞或肝内的库普弗(Kupffer)细胞产生。骨髓细胞附近的神经纤维可通过神经垂体激素或自主神经系统影响骨髓内的血管运动,改变血窦大小及血流速度,加速EPO的释放。

目前认为从肾提取的EPO有两种类型。一种在生物化学及生物活性均与血浆EPO相同;另一种是由肾皮质和髓质细胞的线粒体产生,缺乏EPO的活性,可能具有酶的特性及作用,称为肾红细胞因子(erythrogenin)。这种因子在释放入血后,可能使存在于血浆中的EPO前体或不具有EPO活性的EPO原(erythropoietinogen)转变为EPO。

EPO在人体内的半寿期约为1~2天。血浆中EPO的浓度因不同的生理和病理情况而有波动。通常在输注过量的红细胞或组织氧过高时,EPO的浓度明显降低。再生障碍性贫血或骨髓增生异常综合征患者血浆EPO的浓度往往高于正常值许多倍。而在其他类型贫血患者EPO的水平与血红蛋白水平往往呈负相关的关系。血红蛋白越低,血浆中EPO水平越高,同时尿中EPO的排出量也越多。正常人每天从尿中排出的EPO量约为1~4U,贫血患者尿中排出量明显超过此数。

EPO的作用

Jacobson等研究证明EPO主要作用于红系祖细胞阶段。其作用可能是通过对决定血红蛋白合成的遗传基因去阻遏因子的作用而实现的。随着EPO使用剂量的加大,其作用可能会进一步扩及红系生成的全过程,成为影响红系细胞中血红蛋白合成的诱导物质和调节物质,并能促进DNA和RNA的合成。骨髓细胞培养液中加入EPO后,可在15分钟内观察红细胞系列的RNA增多,并可加速原始红细胞和早幼红细胞的增殖。体内的观察显示,在应用EPO后可刺激骨髓红细胞的生成,约经4~5天后,即可见较多的网织红细胞向外周血释放。这种网织红细胞多数是胞体偏大、嗜碱物质致密,属未成熟的网织红细胞。同时外周血中也可出现大的红细胞。

总之,EPO对红细胞生成的作用可归结为:①刺激有丝分裂,促进红系祖细胞的增殖;②激活红系特异基因,诱导分化;③能显著减缓CFU-E DNA的降解速率,阻抑CFU-E的程序性死亡(凋亡),以及加速网织红细胞的释放和提高红细胞膜的抗氧化功能。

其他红细胞生成的调节物质

一、其他细胞因子

如红系分化因子(EDF)能直接诱导血红蛋白表达及间接地促进红系祖细胞生长;红系分化去核因子(EDDF)诱导后期红细胞排核以及转录因子GATA1能特异地激活多种红系特异基因,诱导细胞沿红系分化,并抑制细胞凋亡。

二、雄激素

睾酮对红系造血所起的作用主要是刺激EPO的产生。雄激素可促使肾脏主质细胞作用使EPO或红细胞因子的产生增多,并刺激正铁血红素的合成。雄激素可能还有增加EPO敏感细胞数目及驱使G0期的CFU-S进入DNA合成期,增加红系祖细胞数量的作用。也可直接刺激骨髓促进红细胞的生成。

三、雌激素

可能抑制红细胞的生成。小剂量雌激素可减低红系祖细胞对EPO的反应。在很大剂量时,可能有抑制EPO生成的作用。

四、其他

如甲状腺素、肾上腺皮质激素和生长激素等均可改变组织对氧的要求而间接影响红系造血。此外,环腺苷酸(cAMP)亦可刺激EPO的生成,因其作用可被EPO抗体所阻断。在动物实验中,cAMP可使骨髓细胞中的氨基γ酮戊酸合成酶的活性增加。近年来认为胸腺及T淋巴细胞对正常造血也有调节作用。T淋巴细胞及其产物可促进BFU-E的形成与EPO共同调节红细胞生成。

除刺激红细胞生成各环节的体液调节因子外,已有许多事实证明,抗体中还存在着抑制红细胞生成的其他调控系统的影响。如再障患者及慢性尿毒症患者尿中的红细胞生成抑制因子,正常新鲜血清中的红细胞抑制素,多血症动物血中的红细胞生成素抑制因子以及纯红再障患者血浆中的抑制因子。

上述刺激与抑制因子互相拮抗,互相影响,共同构成对红细胞造血稳定而灵敏的反馈调节,在机体红细胞生成的调节中发挥重要作用。

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