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尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease,NPD)A型及B型诊治

尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease,NPD)是一组疾病。患者除表现有肝脾大外,骨髓、脑及脏器中可见到充满脂质的泡沫样细胞,常称为尼曼-匹克细胞。NPD可分为A、B及C三型。近年来已弄清,其A型及B型为酸性鞘磷脂酶(sphingomyelinase,ASM)缺乏所致,C型则为细胞内低密度脂蛋白胆固醇的转运缺陷。因此,NPD包含两种病因完全不同的疾病。

A型及B型是由于ASM基因突变造成ASM活性减低,以致鞘磷脂不能降解成为神经酰胺及磷酸胆碱,而在单核巨噬细胞系统中贮积。

临床表现

A型:或称婴儿型。出生时表现正常,新生儿黄疸持续时间较长。多数在生后前几个月,疾病在不知不觉中加重。少数至4~6个月才出现。表现为喂养困难,反复呕吐及便秘、营养不良、皮肤干燥呈蜡黄色、腹部膨隆、肝脾大和淋巴结大。早期神经系统表现为肌张力低及肌无力,6个月以后出现进行性智力减退、运动能力下降和视力减退。晚期出现痉挛性瘫痪和腱反射消失。对环境反应完全丧失,很少表现为惊厥。半数患儿1~2岁时眼底检查黄斑区可见樱桃红斑。大部分患儿在1岁以前有轻度呼吸困难,X线胸片显示类似粟粒样肺结核的斑点影像。心脏正常。骨髓检查可见“尼曼-匹克”泡沫样细胞。中度小细胞贫血,对铁剂治疗有效。晚期有血小板减少。虽然骨髓中广泛地受尼曼-匹克巨噬细胞浸润,但骨质受累程度与戈谢病相比相对较轻,没有形成“烧瓶样”改变。骨质疏松常见。骨龄及血清钙、磷均正常。有些患者面部及上肢皮肤可见黄色瘤。死于2~3岁。ASM活性低于正常值的5%。

B型:最常见。病情较A型轻。ASM活性为正常值的5%~10%。大部分患者在婴儿期或儿童期在常规体检时发现肝脾大,儿童期肝脾大较明显。此型患者也有轻度肺浸润。X线胸片有弥散的网状的细结节阴影。随着身高增长,大部分患者腹部膨隆变得不明显。在轻症患者,脾大直到成年后才被发现。肺部浸润随年龄增长而加重,重症患者在15~20岁时肺受累已很明显,呼吸困难,动脉血氧分压低。可发生致死性支气管肺炎及肺心病。重症患者也有肝受累导致肝硬化、门静脉高压及腹水,最后死亡。有继发脾功能亢进者可行部分或全脾切除术。B型患者一般无神经系症状,智力正常,在成人型B型患者眼底可见樱桃红斑。但也有报告B型患者有智力低下,有的报告有小脑共济失调。似乎这些病例的临床表型介于A型与B型之间。因此,临床上应强调做ASM基因型分析,它可对疾病的轻重程度及预后做出推测。

实验室检查

血象:血红蛋白正常或偏低。红细胞多为正细胞正色素性。白细胞减少、正常或增高不定。淋巴细胞与单核细胞胞质中可见空泡。血小板正常或轻度减少。

组织病理学检查:骨髓中可见到泡沫样细胞,或称尼曼-匹克细胞。是NPD的组织学标志。这种细胞可在单核-巨噬系统的组织及器官中见到。泡沫样细胞对诊断NPD不具有特异性。诊断NPD不能仅仅根据组织学发现,还应通过酶学或基因分析来验证。

NPD泡沫样细胞为25~75μm,常有一个胞核,胞质中充满脂滴呈泡沫状。用苏丹黑B及油红O染色阳性。大部分NPD细胞显示胆固醇的Schultz反应阳性,此反应在戈谢细胞为阴性。NPD细胞PAS反应弱阳性,而戈谢细胞为阳性。当胞质呈蓝色时则称“海蓝组织细胞”。

电镜下NPD泡沫样细胞的超微结构显示在胞质中含有许多颗粒状脂质包涵体,约0. 5~5μm。包涵体呈板层状。年长患者的包涵体显著,年轻患者或轻症患者则无定形。戈谢细胞的包涵体用酸性磷酸酶染色呈强阳性,而NPD细胞包涵体则呈弱阳性。此包涵体表面常伴有蜡样质颗粒。

NPD细胞起源于堆满脂质的骨髓原始细胞。因此,在NPD患者中在任何组织中都可见到一些泡沫样细胞。病程晚期时,在单核-巨噬细胞系统、淋巴结及脾常常充满了这种细胞。在实质细胞中则很少见有泡沫样细胞。

生化检查:测白细胞及成纤维细胞中ASM活性可提供准确的诊断。在慢性型的残留酶活性比急性型高。ASM活性在A型患者<5%正常值,B型患者<10%正常值。

基因诊断:通过基因型分析有助于确定临床表型和常见的突变型,对指出患者预后有很大帮助。

诊断与鉴别诊断

外周血中淋巴细胞与单核细胞胞质中可见空泡,骨髓涂片找到充满脂质的泡沫细胞是本病诊断的重要依据。A及B型确诊可根据白细胞及成纤维细胞中ASM活性减低。可取绒毛或经培养的羊水细胞测ASM进行产前诊断。

鉴别诊断:应与其他骨髓中可见到泡沫样细胞的疾病相鉴别。有慢性粒细胞白血病、特发性血小板减少性紫癜、珠蛋白生成障碍性贫血、先天性红细胞增殖异常性贫血,以及其他溶酶体贮积症,如GM1神经节苷脂贮积症、Wolman病和半乳糖唾液酸贮积症等,分别叙述如下:

GM1神经节苷脂贮积症婴儿型(Landing病)

为常染色体隐性遗传病。由于酸性β-半乳糖苷酶缺陷所致。GM1神经节苷脂、KS及其他含有β-半乳糖基的糖蛋白及寡糖在体内组织(如脑、内脏和骨骼等)贮积。出生后不久有表现。严重的进行性中枢神经系统倒退。全身肌张力低、手足水肿、喂养困难、体重不增、吸吮反射及其他反射差。对外界感觉反应差。头抬不起来。面容粗陋、舌大和牙龈增生。角膜透明,半数患者眼底可见樱桃红斑。反复呼吸道感染。肝脾大,胸腰椎脊柱后突。X线骨骼像显示中至重度多发性骨发育不全。在骨髓及脏器中可见泡沫样组织细胞。白细胞或成纤维细胞中β-半乳糖苷酶活性降低。常因呼吸道感染或脑干功能不全于2岁以内死亡。

Wolman病

由于酸性脂酶缺乏所致的常染色体隐性遗传病。患儿于生后数周表现呕吐、腹泻、脂肪痢、腹胀、肝脾大及肾上腺钙化。肝功能不正常。血浆胆固醇及甘油三酯水平正常;有几例有极低密度脂蛋白升高。6个月时严重生长发育障碍导致。在肝、脾、肾上腺、肠、淋巴结、骨髓及全身间质组织中有胆固醇及甘油三酯贮积。骨髓象检查可见泡沫样细胞及海蓝组织细胞。在肝可见门静脉纤维化。

半乳糖唾液酸贮积症(galactosialidosis)

为一种罕见的溶酶体贮积症。此病因溶酶体保护蛋白的缺陷,继发β-半乳糖苷酶及唾液酸酶均缺乏,有典型的溶酶体贮积症临床表现,如面容粗陋、眼底樱桃红斑、脊柱改变、骨髓中泡沫样细胞及淋巴细胞中有空泡。白细胞或皮肤成纤维细胞中β-半乳糖苷酶及唾液酸酶活性均减低。

临床可分为3型:

  1. 婴儿早期型:有水肿胎儿的报告。常造成胎儿丢失。发病自出生至3个月。新生儿水肿,腹水,脏器肿大,骨发育不全,肾受累(蛋白尿),面容粗陋,腹股沟疝,毛细血管扩张,眼底可见樱桃红斑,角膜混浊。死于心、肾衰竭。
  2. 婴儿晚期型:出生后1个月发病,面容粗陋,肝脾大,多发性骨发育不全,主要影响脊柱,生长迟缓,眼角膜混浊,眼底有樱桃红斑,心脏受累,一般无神经系统症状。
  3. 少年/成人型:已报告的病例主要为日本人。有肌阵挛,共济失调,皮肤有血管角质瘤。智力低下,无脏器肿大。

治疗及预后

A型及B型均无特效治疗。B型的对症治疗包括对脾功能亢进及肺部受累的监测。A型患者常死于3岁以前。B型生存的患者一般情况正常。可发生的并发症有肝硬化及脾功能亢进。

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