造血干细胞移植合并肝静脉闭塞病

肝静脉闭塞病(veno- occlusive disease,VOD)肝VOD是一种与HSCT预处理肝脏毒性密切相关的临床综合征,一般发生在移植后30天之内,典型临床表现包括黄疸、液体潴留和疼痛性肝大,发生率5. 3%~54%不等。

HSCT大剂量放化疗预处理直接损伤肝血窦内皮细胞,继之损伤肝腺泡3区(富含细胞色素P450酶)肝细胞是肝VOD的主要原因。早期病变为预处理引起肝血窦和小静脉内皮细胞损伤,引起纤维蛋白沉积、微血栓形成、肝血窦阻塞,后期病变表现为肝血窦胶原沉积,小静脉壁纤维化、硬化,小静脉闭塞,最终导致广泛小静脉周围肝细胞坏死,引起门脉高压,产生一系列临床表现。并非所有VOD患者都有肝小静脉累及,故又称“肝血窦综合征”(sinusoidal obstruction syndrome,SOS)。

肝VOD多数发生在移植后30天内,个别在100天后延迟发生。典型临床表现是中位移植后首先出现快速体重增加,且与过度输液无关,同时肝脏肿大、右上腹肝区明显触痛,继之出现黄疸(中位移植后6天)、周围组织水肿(中位移植后7天)、腹水(中位移植后12天)。严重VOD如无特异治疗,很快出现心、肺、脑、肾等脏器功能障碍,进一步发展为多器官衰竭,包括血小板减少、血小板无效输注、弥漫性肺间质浸润、胸腔积液、脑病、昏迷、肾功能不全、肾衰、心衰等。严重患者半数出现肝肾综合征。

肝活检:是诊断的金标准,但大部分VOD患者由于血小板减少,操作具有很大出血危险性。推荐经静脉活检,而非经皮活检。表现为肝内小静脉腔非血栓性同心或偏心狭窄、肝血窦纤维化、肝细胞坏死。

肝脏B超、CT显示肝大、腹水、门静脉增宽,多普勒超声提示门静脉血流减少,但无特异性。胆红素、转氨酶常升高。血清PAI- 1明显升高,>200ng/ml时具高度特异性,但临床不常规应用。

VOD诊断主要依靠临床症状。目前有两种临床诊断标准:

西雅图诊断标准(1993年):HSCT后20天以内有以下2或3项者:①血清胆红素≥34. 2mmol/L;②肝大或右上腹肝区疼痛;③不能解释的体重增加>2%基础体重。

巴尔的摩诊断标准(1987年):HSCT后21天内血清胆红素>34. 2mmol/L,加以下3项中的任2项:①肝大,常为疼痛性;②腹水;③体重增加5%以上。

VOD危险因素包括:女性患者、年龄在20岁以上、一般状况差、移植前有肝病和转氨酶高、移植前有真菌感染、大剂量化疗、使用过万古霉素、两性霉素B、有腹部照射史、疾病晚期、行allo- HSCT、行清髓性二次移植、供受者HLA不合、无关供者移植、以BUS/Cy为预处理方案、单次TBI或分次TBI但剂量率高等。

VOD的预防,主要是减少VOD的高危因素,如推迟肝炎患者的移植,移植前尽量加强护肝治疗减轻肝损害,减少肝损害药物等。抗凝药物肝素是最常用药物,肝素钠100U/(kg•d)持续输注或小分子量肝素5000U/d皮下注射,预防效果尚有争议。随机对照试验荟萃分析表明,肝素预防不能显著减少VOD的发生,相对危险度为0. 90,但有一项随机对照研究表明预防效果明显。也有文献报道熊去氧胆酸和去纤苷(defibrotide,DF)预防VOD有一定效果。

VOD标准治疗是对症支持治疗,包括限制水钠摄入、应用利尿药改善水钠潴留、输注白蛋白、血浆维持有效血容量和肾灌注,用麻醉药品减轻右上腹肝区疼痛等,其中维持水盐平衡尤为重要。

严重VOD治疗主要是全身抗凝、溶栓治疗。有时联合肝素抗凝治疗。重组人组织型纤溶酶原激活物(recombinant tissue plasminogen activator,rtPA)和DF是目前最常用的药物。Ho VT等综合14篇rtPA治疗VOD文献,严重甚至致命出血发生率0~40%。报告共收集135例患者,52例(38. 5%)有效,多脏器功能衰竭(MOF)者均无效,严重出血28例(21%)。应用rtPA时应警惕严重内脏出血并发症,有脏器功能障碍者不宜用此药。DF是近年应用于临床的很有希望的药物。19例伴MOF的VOD患者接受DF治疗,5~60mg/(kg•d),均分为4次用药,每次输注2小时,至少应用14天,完全缓解率42%,+100天生存率32%,耐受性良好,无严重出血并发症。

整体死亡率20%~50%。轻、中、重度VOD的死亡率分别为3%、20%和98%。最有价值预后因素是胆红素增高水平、体重增加率、是否存在多脏器衰竭。有多脏器衰竭者死亡率近100%。肾功能、心功能衰竭是致死的主要原因,很少死于肝功能衰竭。

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