肉毒毒素注射技术:除皱原理、操作方法及副作用危害

肉毒杆菌是一种革兰染色阳性、形成孢子的、专性需氧的细菌,1895年在一次食物中毒事件中由比利时人Ermengem发现。

肉毒杆菌可产生8种(A、B、C1、C2、D、E、F、G)抗原型不同的外毒素,这些毒素的结构和功能类似,分子量都在150kD左右,除C2属细胞毒素外,其他都为神经毒素,能使肌肉麻痹。这些毒素存在于细菌的胞质中,在细菌死亡后释放出来。其中以A型肉毒毒素(botulinum toxin A,BTX-A)的毒力最强,稳定性最好,易于制备,也是目前用于临床的肉毒毒素。肉毒毒素在热和碱性环境中不稳定,很容易被破坏;在酸性环境中很稳定,进入胃中在酸性胃液中不被破坏。经胃肠道黏膜很快被吸收,进入血液循环,作用于中枢和周围神经,使肌肉麻痹而死亡。它遇热不稳定,在食物中经烹调即可使其变性,失去毒力。当用生理盐水把它溶解后,在数小时(平均为4小时)内会影响毒力。

BTX-A是由二硫键结合的重链(100kD)和轻链(50kD)组成的多肽链,通过选择部位的蛋白水解过程而激活,裂解为两个不同的片段,重链羧基端先与胆碱能神经末梢的突触前受体结合,其氨基端为通道形成区域,而后轻链移位于细胞内,通过酶效应抑制乙酰胆碱囊泡的量子性释放,使肌肉收缩力减弱。在正常情况下肌肉收缩过程是:神经冲动→乙酰胆碱(Ach)→终板电位→肌肉动作电位→肌肉收缩。注射BTX-A阻断神经肌肉传导,使肌肉麻痹有以下4个步骤:

  1. 结合:重链与运动神经终板突触前膜细胞膜上的胆碱能受体结合。
  2. 内化:通过受体介导的主动胞饮作用,将毒素吞入细胞内。
  3. 移动:通过未知的机制打开二硫键,将轻链从细胞内小泡中释放出来,到达神经末梢的胞质中。
  4. 阻断:轻链作为锌依赖的肽链内切酶,可以使参与神经外分泌的特异性化合物失活,从而抑制乙酰胆碱释放,导致受累的神经不能刺激所支配肌肉的收缩。

以上过程也称化学去神经作用。临床上在应用BTX-A进行治疗时一般在注射BTX-A后48~72小时目标横纹肌出现无力松弛,作用高峰通常在7~14日后,其程度与剂量呈正比。在乙酰胆碱酶(ACh nase)的作用下,从接触BTX-A后2日开始,运动神经轴突的末端旁生、芽出、分支,形成洋葱头样膨大,最后形成神经肌肉连接新的终板,通过3个月或更长的时间可以形成新的神经肌肉接头,但当原来失活的接头恢复功能后,这些新的终板逐渐退化。因此,为维持临床效果,需要每4~6个月重复注射一次BTX-A。

BTX-A本身是免疫原性蛋白,为了提高其稳定性又加入血清白蛋白,这样注入人体后在一定的条件下能导致中和抗体的产生,即A型肉毒毒素抗体(antibotulinum toxin A antibody)。蛋白负荷(即每次注入的毒素量和注射频率)对于抗原性强弱和抗体形成有重要作用。抗体产生的条件有:①每次注射量大于100U;②两次注射之间间隔小于1个月。临床上治疗颈痉挛一次性注射BTX-A200~400U,其产生IgG抗体的几率为3%~5%。如果一个月内接受数次BTX-A注射或一次注射200~300U以上容易产生抗体。因为美容仅注射微量(2位数以内)BTX-A,很少发生产生抗体的病例。中和抗体是特异性针对BTX-A,一旦出现只能换用B型和F型肉毒毒素。

通过对其他灵长类动物实验推算BTX-ALD50大约是40U/kg,即50千克重的人的LD50约为2000U。通常在美容治疗中使用的量每次小于100U,用于眼周皱纹的量是每次15~50U,因此是安全的。美国FDA于1979年允许肉毒毒素用于治疗12岁以上的斜视和与局限性肌张力障碍有关的疾病,如原发性眼睑痉挛和第Ⅶ对脑神经障碍等。肉毒毒素用于面部美容除皱始于20世纪90年代初,许多接受BTX-A治疗面部痉挛的患者,发现面部的皱纹有明显的改善。加拿大于2001年率先批准BTX-A用于美容医疗,美国FDA于2002年4月通过BTX-A用于美容项目(皱眉纹)。

临床应用

面部皱纹的治疗

一、眉间纹

眉间纹是纵行纹,主要是由于皱眉肌、眼轮匝肌内侧缘、降眉肌和降眉间肌的收缩导致。在皱眉肌、眼轮匝肌内侧缘和降眉肌处注射肉毒毒素可消除眉间纹。一般来说,女性肌肉较纤细,注射4个点。男性肌肉较发达,注射5个点。每个点注射2.5~5U,4~5点共注射10~22.5U。如果肌肉块比较大,用量可以增加到每点5~7U。眉间纹注射,尽量离眉头稍远些,离正中稍近些,以免发生睑下垂。

女性眉间纹肉毒素注射点

女性眉间纹注射点

男性眉间纹肉毒素注射点

男性眉间纹注射点

二、额纹

额纹是由于额肌收缩导致,频繁的表情动作容易产生额头纹。采用BTX-A小量多点注射的方法可消除额纹。治疗额头纹时,病人应取坐位或卧位,额头纹轻一些的注射10个点。额头纹重一些的注射12个点。一般每点间隔1.5~2cm。根据病人肌肉厚薄状况,每点注射2.5~5U,最少25U,最多60U。因为额肌较大,麻痹得较慢,一般需5日出现效果,但恢复得也慢,12周后只有36%的肌力恢复,注射一次可维持3个月以上的疗效。在额头纹注射点设计上要特别注意,注射点应在眉毛上1~2cm以上,应该保留35%的肌力,这样可以防止发生睑下垂。尤其是眉毛比较低的人,更要慎重,可以从小剂量开始,如果效果不好再逐渐加量。

轻度额头纹肉毒素注射点

轻度额头纹注射点

重度额头纹肉毒素注射点

重度额头纹注射点

三、鱼尾纹

鱼尾纹的形成除与眼轮匝肌外侧纤维收缩有关外,日光老化也是原因之一,采用BTX-A治疗目的是使上述肌肉力量减弱而不是完全麻痹。一般使用低剂量皮内注射,多选择3个点进行,每点2.5~5U,6个点共15~30U。注射鱼尾纹点特别要注意双侧注射点的对称、等距。所注入的剂量要准确,否则因双侧肌肉松弛程度不一而发生复视。

鱼尾纹肉毒素注射点

鱼尾纹注射点

四、面中下部皱纹

可采用极低浓度、微小剂量治疗面中下部的皱纹,如鼻唇沟的褶皱、口周放射状皱纹等。因为口轮匝肌很表浅,在注射治疗面下半部的皱纹时,必须从低剂量开始,而且要注意注射不要太低或太深,以避免造成不适当的表情,如嘴角下垂等。

五、颈阔肌纹

颈阔肌纹(platysma wrinkle)为老年人颌下颈前部由于颈阔肌的收缩发生纵行细长的皱纹。采用BTX-A注射治疗,痛苦少、效果好。一般在颏下颈阔肌处设计6个注射点,每隔1cm一个点,每点最多注射5U,总量不超过30U。一次注射总剂量以25U最为合适。

修饰脸部轮廓

将BTX-A注射到两侧咬肌,使肌肉产生废用性萎缩达到修饰脸部轮廓的效果。双侧咬肌肥大患者可采用50U/1mL的BTX-A,两侧分别注射50U。每侧咬肌分两点注射,第1点位于咬肌膨隆最明显处,注射量为0.7mL,第2点选择在第1点的斜上方(间隔1cm以上),注射量为0.3mL。单侧肥大患者注射剂量可适当加大,注射点同前。注射后第2周显效,咬肌收缩力减弱,注射后1个月观察到咬肌萎缩和面型的改变,治疗3个月后每侧咬肌厚度较治疗前减小3~6mm,肌容积减少作用持久(>6个月)。但是,对于以下颌角骨质增生为主的患者,不可能期待通过注射BTX-A使面型发生明显改变。

手足和腋下多汗

BTX-A可以阻断自主神经对汗腺的作用,局部注射对手足、腋下多汗有一定的效果。在治疗手部多汗时,一个手掌注射35~50点,每点2U,双手共140~200U。其止汗效果可维持12个月。注射部位应该在真皮浅层,不能太深,因为注射量相对较大,而手部小肌肉比较表浅,注射太深可能会影响到一些精确的运动功能。

操作方法

对BTX-A如何进行稀释非常重要。制剂应置入-20~-5℃冰箱内保存,应用前用1mL注射器,30号针头,生理盐水稀释。生理盐水注入小瓶内时应尽量缓慢,防止出现泡沫。对100U包装有多种稀释方法,从0.5~20mL不等(下表),但以小剂量稀释法更好,若用1mL稀释100U,则每0.1mL含10U,0.05mL含5U。这样小的容量既可使受注肌肉麻痹,又可防止注射液弥散到其他肌肉中去,减少不良反应的发生。

BOTOX和Dysport不同稀释法

BOTOX和Dysport不同稀释法

BTX-A稀释后应在4小时内用完,否则会影响效价。据测试,稀释后放置12小时后BTX-A失活44%,1~2周后失活70%,且长时间放置容易发生细菌污染。

治疗面部皱纹时,注射前病人应清洁面部,对疼痛敏感的病人可外用局部麻醉药,如EMLA霜剂。消毒面部后对注射点进行设计,每个注射点可用甲紫标出,每个注射点间距要相等,两侧注射者两侧分布必须对称。注射时病人应取半坐位,注射针头垂直地注射到皱纹间的肌肉内,注射深度为进入皮肤数毫米,注意不要注射入血管内,双侧注射部位、注射剂量一定要精确对称。注射之后轻轻压迫,不要按摩。嘱病人不要做肌肉活动,静坐3~4小时。

适应证

什么人(情况)下可以打肉毒素:

  1. 主要用于早期皱纹,特别适用于颜面上1/3的皱纹,如额横纹、眉间纹、鱼尾纹、鼻横纹、鼻背纹等。
  2. 眼睑痉挛、痉挛性斜颈。
  3. 眉毛下垂、上抬或不对称。
  4. 单纯性咬肌肥大。
  5. 面神经异常增生导致的面部畸形。
  6. 掌部多汗症、腋部多汗症。

禁忌证

什么人(情况)下不适合打肉毒素?

  1. 精神不稳定或有不现实目标的人。
  2. 孕妇或哺乳期妇女。
  3. 不能减少面部表情肌频繁活动的人(如演员等)。
  4. 患有神经肌肉疾病的,如重症肌无力和Lambert Eaton综合征等。
  5. 对肉毒毒素制品中任何成分(肉毒毒素、盐水、人血蛋白)过敏的人。
  6. 2周内使用过影响神经肌肉传导或影响毒素效果的药物(如氨基糖苷类药物、青霉胺、奎宁和钙离子拮抗剂等)的人。
  7. 注射部位感染者。

并发症(副作用)

BTX-A注射会发生一些相应的并发症。因并发症的发生与否及轻重与注射技术密切相关,所以医生在使用BTX-A之前应接受严格的培训,应熟悉面部、额部、腋部、手掌的肌肉、神经、血管和骨骼的解剖知识。

  1. 过敏反应与出血性水肿 因BTX-A为生物制剂,注射时有发生过敏反应的可能,应备有肾上腺素、糖皮质激素等以应急用。服用阿司匹林、华法林、维生素E、β阻滞剂和吸烟者较易发生出血性水肿,建议7日前应停止应用。
  2. 上睑下垂 多见于治疗眉间纹、额纹时。注射速度快、用力或过深(在骨膜附近)可促进毒素扩散,使提上睑肌麻痹,易引起上睑下垂。矫正方法是使用0.5%的肾上腺素滴眼剂,它可以刺激mueller肌收缩,提起上眼睑。1~2滴可以维持30~60分钟。避免方法:注射剂量、位置要精确,尽量使用最小剂量;治疗额纹时,注射点应设计在眉上1~1.5cm以上。
  3. 复视 治疗鱼尾纹时,注射点离眼眶太近,影响眼眶内动眼肌;或两侧注射剂量不对称时可发生复视。因此要求注射点必须设计在距离眼眶1cm以外,注射部位、注射剂量及注射深浅要准确、对称。
  4. 局部反应 注射局部会出现淤斑、血肿、水肿、疼痛等,可以在注射后局部做冷敷以减少发生。

其他副作用还有表情不自然、畏光流泪、注射部位麻木、头痛、额部紧绷感、邻近部位皱纹加深、眉型改变、轻度下睑外翻、暴露性角膜炎等。这些反应常发生在治疗后3~5日,一般在2~4周逐渐消退。少见的不良反应包括角膜溃疡和穿孔、颧神经和血管损伤、内眦动脉和静脉损伤及多孔状窦血栓形成等。为了防止不良反应和并发症的发生,病人于注射完BTX-A后应在诊室坐位休息3~4小时,以防不测。

影响因素

影响治疗效果持续时间的因素包括BTX-A的剂量、稀释后浓度、毒素毒力是否下降、注射部位、针头的方向、操作医生的技术、个体差异、解剖变异、患者是否产生中和性抗体、精神因素和以前是否注射过BTX-A等。皱纹的减轻程度与注射剂量有一定关联,剂量越大,肌肉麻痹效果越强,疗效越好。但是剂量和浓度达到一定程度,即每0.1mL中大于5U,肌肉麻痹效果并不增加,反而因较多的邻近肌肉受累,出现相应不良反应。曾经注射过BTX-A的患者,再次治疗后维持的时间会更长,因为注射过的肌肉已有萎缩现象。BTX-A消除皱纹的效果还与皮肤本身的弹性和厚度有关,相对年轻的人注射后效果好,年龄大的人由于肌肉反复收缩导致真皮下纤维粘连,造成永久的皱纹,注射BTX-A效果较差。早期使用BTX-A注射,可以预防这种真皮改变,效果更好。

BTX-A注射疗法与其他方法联合应用,可以达到更为明显的临床效果,如与激光换肤术联合应用可以增加和延长除皱的效果,因为激光一般作用于皮肤层,而BTX-A可以作用于皮肤下面的表情肌,一般建议在激光前一周用BTX-A治疗。对于深的眉间纹可配合使用玻璃酸填充,效果比单用任何一种方法都好。

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