细胞凋亡及机制

引起细胞凋亡的因素很多,主要有两种:一种是机体生长发育的需要,如细胞凋亡与分裂相互协调共同控制胚胎发育、器官分化及退化、造血等生理过程;一种是除去危害细胞如感染病毒细胞、DNA损伤细胞、免疫系统细胞和癌细胞等。在细胞凋亡过程中,有几种基因蛋白起着十分重要的作用。

一、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteinl aspartate-specific protease,Caspase)基因

细胞凋亡机制相当复杂,由大量的胞内/胞外信号调控,并受环境的影响。其信号传导途径是经过特殊的死亡信号激活Caspase系统来诱导实现的。凋亡不发生时,Caspase以无活性的前体形式(procaspase)存在于细胞里。一个procaspase是由前导区、大亚基、小亚基依次排列而成的线性分子。在前导区和大亚基、大亚基和小亚基之间各有一个天冬氨酸,这是procaspase的被剪切位点。Procaspse的拼接分三步:首先在大亚基和小亚基之间切开;第二步:在前导区和大亚基之间切开;第三步:大亚基和小亚基形成有活性的Caspase。

目前已发现Caspase家族成员至少有14种,根据其N-末端长短可分为两个亚群:长N-末端亚群(Caspases-1、-2、-4、-5、-8、-9、-10、-14)和短N-末端亚群(Caspase-3、-6、-7、-11、-13)。其中Caspase-3、Caspase-8及Caspase-9是位于凋亡通路上的三个关键因素。

二、P53基因家族

在细胞凋亡过程中,P53蛋白起着至关重要的作用。P53基因有野生型和突变型两种,这两种P53基因都参与细胞凋亡的调节,现已证明野生型P53(WP53)基因促进细胞的凋亡,而突变型P53基因则抑制细胞的凋亡。

三、Bcl-2基因家族

Bcl-2基因是1984年Tsujimoto等从人类B细胞滤泡状淋巴瘤中分离出的一种癌基因,为该肿瘤14号染色体和18号染色体移位所致。Bcl-2家族除Bcl-2外,还有Bax、Bcl-x、Bcl-xl、Bcl-XS、Bcl-w、Bad、Bak、Bid、Bik等。Bcl-2家族通常以二聚体的形式发挥作用。其中Bcl-2、Bax和Bclxl具有抑制细胞凋亡的功能;Bal-XS、Bad、Bak、Bik和Bid具有促进细胞凋亡的作用。Bcl-2家族蛋白定位于细胞内膜,尤其是线粒体膜,在调节通过线粒体而使细胞凋亡的过程中起着至关重要的作用。

四、Fas/FasL基因

Fas基因定位于第10号染色体q23区,Fas又叫死亡受体,是肿瘤坏死因子受体家族成员。Fas与APO-1是细胞表面的同一蛋白分子,又称CD95。Fas/FasL是介导细胞凋亡的一对膜蛋白,研究发现FasL和Fas的结合,能引起细胞凋亡,有效地抑制肿瘤。淋巴细胞、损伤的DNA均能产生FasL,从而有效地杀死不正常的细胞。

五、c-myc基因

c-myc原癌基因位于第8号染色体,是一种控制细胞增殖和分化、调控细胞周期的主要基因。它具有诱导增殖和凋亡的双重作用。当某些抑癌因素存在或生长因子(如IGF-1,IL-2等)缺乏,抗癌基因、TNF等存在时,c-myc蛋白可促进细胞凋亡,而当致癌因素存在时,则可促进细胞增殖。如Bcl-2异常表达,c-myc可促进细胞“永生化”,从而加速细胞增殖,甚至引发肿瘤。

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