皮肤抗微生物肽AMPs

皮肤抗微生物肽AMPs

Antimicrobial peptides: old molecules with new ideas. Nakatsuji T, Gallo RL – J. Invest. Dermatol. (2011)

近年来研究发现,皮肤能分泌一些具有抗菌作用的蛋白和多肽,在机体防护微生物损伤中起重要屏作用。

抗微生物肽(antimicrobial peptides,AMPs)是指所有能够杀菌或抑菌的寡肽或多肽,它是—类天然免疫系统的效应分子,能够接触微生物膜,溶解细胞,具有广谱抗微生物作用。此外,它们还参与干扰细胞增殖、免疫应答、伤口愈合、细胞因子释放、白细胞趋化、蛋白酶抗蛋白酶平衡等反应过程。目前,人们已分离出700种以上AMPs,并根据它们在细胞内合成途径的不同分为非核糖体和核糖体合成两类,前者主要由细菌产生,后者存在于所有生命体。

AMPs表达和分泌的调控:AMPs基因的表达受到细微调控,宿主防御反应引起AMPs在上皮组织或炎细胞表达增加。不同的微生物刺激机体的免疫系统产生不同的抗微生肽谱,这些肽类受Toll信号等途径调节。研究发现,肺炎或囊性肺纤维化患者体液中防御素量增多,皮肤损伤可引起抗菌肽(cathelicidin)的释放。人防御素产生机制中包括CD14、Toll样受体-2对脂多糖(LPS)调节以及NF-x B级链活化调节。

AMPs家族的分类

由于AMPs分子差异太大,以至于很难统一分类,目前基于分子的组成和三维结构,将AMPs分成以下四大类:

  1. 不含半胱氨酸的α螺旋线影肽类;
  2. 含有2个以上二硫键的β片层肽类:
  3. 具有—个或以上关键氨基酸的肽类;
  4. 具有环状结构的肽类。

防御素:哺乳动物的防御素为带正电荷、含较多精氨酸、无糖基的肽类,其分子量为3.5~4.5 kD,含有6个半胱氨酸而组成特征性的3个二硫键桥。根据半胱氨酸的空间结构、二硫键桥的线状分布和整个分子的结构,防御素分为三类:α-防御素、β-防御素和θ-防御素。分布皮肤的主要是前二者。

抗菌肽:抗菌肽家族的抗微生物肽类结构,含有—个高度的保守序列以及前区域,而且在C-端有明显的异型性,能够编码不同大小的12~80个氨基酸甚至更多的成熟肽。惟一的人抗菌肽受免疫刺激调控,可在骨髓细胞内的颗粒、发炎的上皮细胞、中性粒细胞中表达。

细菌素( bacteriocin)是指不同的细菌核糖体合成的一大类AMPs。细菌诱生的AMPs在化学结构上有很大的差异,其中一部分是小的带有阳离子膜活性的复合物,能在靶细胞形成孔样,破坏膜电位,引起细胞死亡。

AMPs的作用机制

  • AMPs是天然免疫系统的效应物质:宿主的天然免疫系统对抗病原微生物时能产生一个广泛防御动员机制,包括与病原体相关分子的识别、相适应的免疫性刺激和宿主防御物质的分泌。
  • AMPs的抗微生物活性:AMPs有广谱的抗革兰阳性和阴性细菌、真菌和有包膜病毒作用,有的肽类最小抑菌浓度为0.1~10 ng/mL。不同肽类的抗微生物谱依赖于它们各自的结构和氨基酸顺序。AMPs与其他宿主防御分子如溶茵酶可起协同作用。

抗微生物肽类与靶生物膜表面相互作用,依赖于二者的正负静电学作用,引起膜的生物物理学性质的改变,导致膜功能缺失,包括膜电位破坏、代谢产物和离子的移漏、膜通透性改变等。AMPs对原核生物细胞的选择性不同于真核细胞,在于膜的带负电荷脂质构成不同。其他的抗微生物活性机制还包括抑制蛋白质和RNA合成。防御素和抗菌肽可结合,使内毒素失去生物作用。

此外,AMPs在炎症损伤、维护细胞功能和血管增生等方面也起一定的作用。

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