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血液遗传病的治疗新策略

血液遗传病与大多数遗传病一样,目前尚缺乏根治的办法。随着大多数血液遗传病的发病原因的阐明,针对相应的基因突变或蛋白缺陷,近年来尝试用不同的方法来治疗某些血液遗传病,其中一些方案取得了明显的疗效,但仍然面临着许多重要的挑战。

酶替代治疗

酶替代疗法(enzyme replacement therapy,ERT)主要针对那些由于基因突变导致先天性酶缺陷的疾病,通过酶的补充达到治疗目的。Gaucher病(MIM 230800)是最早应用ERT治疗的疾病,已取得明显的疗效。该病属于溶酶体贮积病,是由于β-葡萄糖苷酶的缺乏导致肝、脾肿大、骨和关节疼痛等症状。早期的治疗是通过从胎盘中纯化获得相应的酶,输入血流中,但疗效并不佳。后来发现一种存在于巨噬细胞膜表面的甘露糖受体可以介导含甘露糖的配体进入溶酶体而发挥正常功能。通过化学修饰使β-葡萄糖苷酶的甘露糖基暴露在外,能达到有效运送到溶酶体和发挥治疗作用。这种修饰的β-葡萄糖苷酶目前可通过重组DNA技术来生产,并被广泛用于临床治疗。类似治疗方法也用于其他溶酶体贮积症的治疗,如Fabry病(MIM 301500)、Pompe病(MIM 232300)等。由于重组蛋白的价格仍然较昂贵,其应用受到一定限制。同时,可能出现的对外源蛋白的免疫反应会影响治疗效果。

基因治疗

基因治疗(gene therapy)是指利用基因工程手段,将细胞中存在的缺陷基因用正常拷贝替换掉(基因修复),或者将具有正常功能的基因插入到基因组中,使其得以表达正常的基因产物,从而发挥其正常功能(基因替代)。基因治疗的策略尽管在动物和体外实验中取得令人鼓舞的结果,但在实施其临床治疗时,仍然面临着许多技术上和伦理上的挑战。

甲型和乙型血友病是两种常见类型,临床表现以伤后出血不止、关节或软组织血囊肿导致的剧烈疼痛或畸形等为特征。其中乙型血液病是由于编码Ⅸ因子基因的突变所引起,以点突变为主。治疗上以补充Ⅸ因子为常规治疗方法。Ⅸ因子的来源可以是血液制品,这容易带来血液传播病毒,如HIV、HBV、HCV等的污染。另一来源是重组蛋白,虽然可以避免血液污染,但价格昂贵。因此,利用基因治疗方法在患者体内持续表达Ⅸ因子,具有比常规治疗方法更为优越。动物模型和体外实验也证实了这种方法的可行性,因此被用于临床试验性治疗。

基因治疗的关键是基因载体的选择,常用的有腺相关病毒(AAV)、反转录病毒、腺病毒、疱疹病毒、letivirus等病毒载体,非病毒载体主要应用于ex vivo的途径。AAV是单链DNA病毒,用做基因载体的特点是容易获得长期稳定表达,但只适合较小基因的克隆。Ⅸ因子比较适用于AAV载体。通过体外重组方法改造的AAV不具备病毒活性,可将外源DNA整合到基因组中,通常在19号染色体,但也可以随机插入。这种插入有可能导致已有基因组序列的改变,使某些基因的功能发生激活或失去活性,导致严重的安全隐患,如诱发白血病的发生等。此外,外源蛋白的表达或病毒载体可能触发机体的免疫反应,使治疗失效或产生副作用。

基因治疗成功的另一关键因素是能否在体内获得有效表达,达到具有治疗价值的蛋白水平。尽管外源Ⅸ因子可能整合到受治者基因组中,但多数患者仍然无法表达出具有治疗作用的血液Ⅸ因子水平。正是由于基因治疗方法的试验中出现的安全性和有效性的考虑,目前其应用受到很大限制,尚不能作为常规治疗方法,并需要接受严格的伦理学审查。

干细胞治疗

干细胞治疗(stem cell therapy)是近十年来兴起的热门研究和治疗领域,实际上,它也是一种特殊的“基因替代”疗法。干细胞(stem cell)是原始的未特化(或未定向分化)的细胞,它有能特化出其他细胞类型的潜力。一般认为,胚胎干细胞(embryonic stem cell)具有多潜能性(pluripotency),而成体细胞具有有限的分裂和分化能力。但研究者发现成体组织中也存在一些具有多潜能性的细胞,具有分化出不同细胞类型的能力。干细胞治疗就是通过移植这类多潜能细胞到体内并诱导分化,具有修复受损伤组织的能力。因此,干细胞治疗成为目前具有广泛应用前景的方法。

干细胞治疗的关键是获得这类干细胞和进行诱导分化。早期干细胞治疗的研究致力于获得胚胎干细胞,但直接从胚胎中分离获得它们除受到材料的限制外,在许多国家还受到严格的伦理学限制。由于核移植(nuclear transfer)技术的发展,研究者设想通过成体细胞的核移植技术,获得胚胎,从中分离出胚胎干细胞。虽然可以规避伦理学的限制,但用于核移植的受精卵的来源仍然是一个难以逾越的瓶颈,使其研究受到一定限制。从成体组织中分离得到干细胞也是获得干细胞的一种来源。异体来源的干细胞如脐血干细胞用于治疗,仍然不能完全克服移植排斥的问题。自体来源的干细胞,如果来自于遗传病患者本人,其干细胞分化后的组织仍然具有遗传缺陷,不能发挥其正常功能。如果能够获得同卵双生子的细胞,可以解决排斥问题,但是获得授体的机会微乎其微。

2007年日本的Yamanaka研究小组利用重编程技术(reprogramming),成功将人皮肤成纤维细胞诱导成具有和胚胎干细胞相类似的多潜能干细胞特征的细胞,称为iPS细胞(induced pluripotent stem cell)。这种自体来源的iPS分化为特定细胞后,可克服器官移植排斥反应,也缓解了胚胎干细胞来源困难的难题。因此,开辟了干细胞治疗领域新的研究方向。但来源于遗传缺陷患者的iPS如何纠正其遗传缺陷,再分化成具有正常功能的细胞,技术上虽然可行,但实践中仍然具有一定的困难。利用iPS技术治疗镰形细胞贫血,已在小鼠实验中获得成功。iPS刚刚兴起,其在临床应用的安全性和有效性等方面,还需要长期的检验,而且iPS不能完全取代胚胎干细胞的功能。

干细胞的定向分化是其应用于治疗的另一挑战。随着器官发育生物学研究的进展,在特定诱导因子的作用下,已能定向分化成一些特定的细胞,但获得高度均质性的细胞仍然是技术上需要克服的难题。

总之,干细胞治疗为遗传病治疗、器官移植和再生医学中展示了良好的应用前景。随着分化(differentiation)和去分化(dedifferentiation)研究的深入,有可能在不久的将来,人们通过操纵干细胞而达到治愈某些疾病的目的。

(杜传书 李巍)

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