乳腺癌辅助化疗CTC治疗循证医学研究

1.检测辅助化疗后外周血中HER-2mRNA表达阳性CTC来评估临床I、Ⅱ期乳腺癌患者预后的临床研究

目的 评估表达HER-2 mRNA的CTC作为早期乳腺癌患者使用辅助化疗后的预后价值。

设计方法 所有患者均接受辅助化疗,其中110例为CEF序贯T,61例为EC,32例为CMF,11例为其他方案。所有患者均在辅助化疗后完成入组。手术后3~4周开始辅助化疗,然后再行辅助内分泌治疗及其他治疗。

入组情况 214例临床I期或者Ⅱ期的可手术乳腺癌患者。

研究终点 无病间期(DFI)、OS。

统计方法 logistic回归、Cox风险模型、Mann-Whitney U检验、log-rank检验。

结果 在45例(21%)患者的外周血中可以检测到HER-2 mRNA阳性CTC。有16例(30.2%)在辅助化疗前检测到HER-2 mRNA阳性CTC的患者通过辅助化疗后CTC消失。此外,161例(5%)辅助化疗前检测不到HER-2 mRNA阳性CTC的患者辅助化疗后CTC出现,HER-2 mRNA阳性CTC的出现与DFI有关(P = 0.006),而与OS无关(P = 0.2)。这一现象在淋巴结阴性患者中显著(P = 0.04),而在淋巴结阳性患者中较不显著(P = 0.06)。多因素分析显示,HER-2 mRNA阳性CTC的出现是一项关于DFI的独立预测因子(HR = 3.238,P < 0.000 5)。

结论 辅助化疗后外周血中HER-2 mRNA阳性CTC的出现可以为监测疗效以及观察早期乳腺癌患者预后提供有效的临床资料。

文献出处 Ann Oncol, 2007,18:851-858.

2.检测辅助他莫昔芬治疗后外周血中CK-19 mRNA表达阳性CTC与早期乳腺癌患者预后的临床研究

目的 评估CK-19 mRNA阳性CTC作为早期乳腺癌患者辅助治疗后疗效的预测价值。

设计方法 术后患者辅助化疗选用的方案有6个周期FEC(5-FU 700mg/m2,E 75mg/m2,C 700mg/m2)3周方案;或者4个周期EC(E75mg/m2,C 700mg/m2)3周方案序贯4个周期单药多西他赛(T 100mg/m2)3周方案;或者经典6个周期CMF(C 100mg/m2第1~14天,M 40mg/m2第1、8天,5-FU 600mg/m2第1、8天)4周方案。所有患者均接受口服5年他莫昔芬20mg治疗。若为绝经前妇女,则同时接受2年注射卵巢抑制药物治疗2年。

入组情况 共入组119例ER或者PR阳性的I、Ⅱ期乳腺癌患者

研究终点 DFI、OS。

统计方法 logistic回归、Cox风险模型、Mann-Whitney U检验、log-rank检验。

结果 有22例(18.5%)患者在完成辅助化疗后可以在外周血中检测到CK-19 mRNA阳性细胞,其中15例(68.2%)使用他莫昔芬后仍持续阳性。有68例(57.1%)未检测到CK-19 mRNA阳性细胞患者在整个随访期间持续阴性。15例持续阳性的患者中有7例(46.7%)、68例持续阴性的患者中有6例(8.8%)疾病进展出现复发(P = 0.000 26)。持续出现CK-19 mRNA阳性细胞与DFI(P=0.000 1)、OS(P = 0.000 5)较短显著相关。多因素分析显示,辅助化疗使用他莫昔芬期间发现CK-19 mRNA阳性细胞与复发风险(HR = 22.318,P = 0.000 06)及死亡(HR = 13.954,P < 0.000 01)显著相关。

结论 辅助他莫昔芬治疗期间外周血中出现CK-19 mRNA阳性细胞是独立的早期乳腺癌患者预后差的因素。

文献出处 Ann Oncol, 2007,18:1623-1631.

3.通过检测乳腺癌患者外周血CTC对辅助化疗的反应鉴别早期复发的临床研究

目的 确定是否可通过重复检测外周血CTC监测辅助治疗疗效和鉴别早期复发患者。

日期 2002-01。

设计方法 患者采用的辅助化疗方案有EC、CEF、CEF→T、单药卡培他滨。是否合用曲妥珠单抗取决于HER-2状态。其余治疗根据诊疗常规。

入组情况 共入组91例可手术乳腺癌患者。

研究终点 RFS。

统计方法 Kaplan-Meier法、log-rank检验、Cox回归模型等。

结果 分别记录化疗前基线,每次化疗前及化疗结束后的CTC数目。可以观察到如下3组反应情况:①细胞数目显著减少(>10倍);②细胞数目可疑减少(<10倍);③细胞数目间断性增加或者一过性减少后又增加(>10倍)。3组人数分别为28、30、33例。在40个月的随访中有20例出现复发,其中属于第一组情况的有1例,属于第二组情况的有5例,属于第三组情况的有14例。RFS的差异主要表现在CTC细胞数目减少与可疑减少、可疑减少与显著增加>10倍的患者中(HR = 4.407,95% CI=1.739~9.418, P < 0.)。

结论 此研究显示外周血中的CTC数目受辅助化疗的影响。若治疗后CTC数目增加>10倍强烈预示复发,是一项肿瘤细胞侵袭性的指标。

文献出处 J Clin Oncol, 2008,26(8):1208-1215.

4.检测早期乳腺癌患者辅助化疗后CK-19 mRNA阳性CTC的临床研究

目的 评估早期乳腺癌患者辅助治疗后外周血中CK-19 mRNA阳性CTC的预后意义。

日期 1997~2004。

设计方法 患者采用的辅助治疗方案有CMF、CEF、T→EC,其余治疗按照常规。

入组情况 共入组437例I~Ⅲ期乳腺癌患者。

研究终点 DFS、OS。

统计方法 Kaplan-Meier法、log-rank检验、多因素Cox回归风险模型。

结果 辅助化疗前179例(41.0%)患者外周血中可以发现CK-19 mRNA阳性CTC。辅助化疗后,CK-19情况发生显著变化,51%初始CK-19 mRNA阳性患者变为阴性,而22%阴性变为阳性(P < 0.004)。化疗后CK-19 mRNA阳性CTC的发现多见于淋巴结转移>3个的患者(P < 0.026),临床复发与乳腺癌相关死亡多见于化疗后发现CK-19 mRNA阳性CTC的患者(两者 P < 0.),化疗后发现CK-19 mRNA阳性CTC患者的DFS(P < 0.)及OS(P < 0.)均显著降低。多因素分析发现,辅助治疗前后CK-19 mRNA阳性CTC的存在是一项与DFS(P < 0.)和OS(P < 0.003)减少相关的独立因素。

结论 辅助化疗后外周血中CK-19 mRNA阳性CTC的存在是独立的化疗耐药的风险因素。

文献出处 J Clin Oncol,2009,27(13):2177-2184.

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