乳腺癌新辅助化疗CTC治疗循证医学研究

REMAGUS02

目的 评估CTC是否是无转移/局部晚期乳腺癌患者的预后因素,且可否用以预测个体转移的倾向。

日期 2004-10~2006-07。

设计方法 所有患者接受4个周期的EC 3周方案序贯4个周期T3周方案,HER-2阳性患者随机决定是否同时加用曲妥珠单抗,HER-2阴性患者随机决定是否同时加用塞来昔布(Celecoxib),然后手术,术后辅助治疗为常规。化疗前、后抽取7.5ml外周血通过CellSearch系统对CTC进行计数。20例转移性乳腺癌患者的外周血样作为阳性对照。

入组情况 4个中心共115例临床分期Ⅱ、Ⅲ期的无转移乳腺癌患者。

研究终点 DDFS和OS。

统计方法 Kaplan-Meier法、log-rank检验、Cox风险模型。

结果 CTC在新辅助化疗前的检出率较低,在基线水平只有23%的患者可以在7.5ml外周血中检出1个,10%检出2个(95% CI=15%~31%),并且与患者及肿瘤特征无关。新辅助化疗后86个样本中CTC阳性率为17%,CTC的持续存在与新辅助化疗的疗效无关。18个月的随访表明,CTC阳性、激素受体阴性和肿块大是针对无远处转移的独立预后因素。本研究在中位随访36个月后,发现新辅助化疗前的CTC检出差异是一项独立的预后因素,特别是在针对DDFS(P=0.01,RR = 5.0,95% CI=1.4~17)和OS(P = 0.007,RR= 9,95% CI= 1.8~45)方面。而在化疗后,CTC的这种差异对于DDFS和OS的意义变小(P = 0.07和0.09)。此外,CTC在预测个体复发转移时显示出其特性(敏感度55%,特异度81%,全精确度77%)。

结论 CTC的检出与新辅助化疗的疗效无关,但是对于早期复发是一项独立的预后指标。在新辅助化疗前7.5ml外周血中如果检出CTC,可以精确地预测患者的OS。此研究可以指导非转移性乳腺癌患者的临床监测,与动物模型相比,也证明CTC在预测转移方面具有更好的效率。

文献出处 Clin Cancer Res, 2008,14(21): 7004-7010.

Ann Oncol, 2010,21(4):729-733.

GeparQuattro

目的 检测乳腺癌患者新辅助化疗前后外周血中CTC的变化。

设计方法 4个周期E(90mg/m2)C(600mg/m2)3周方案后随机分为3组:4个周期多西他赛(100mg/m2)单药;4个周期多西他赛(75mg/m2)联合卡陪他滨(1 800mg/m2);4个周期多西他赛(75mg/m2)后序贯4个周期卡陪他滨(1 800mg/m2)。HER-2阳性患者从EC第1个周期开始合并使用曲妥珠单抗(首剂为8mg/kg,后为6mg/kg)3周方案,共使用满1年。经此8个周期治疗后手术,其他治疗同临床常规。

入组情况 14个中心共213例激素受体阴性或者激素受体阳性但临床腋窝淋巴结阳性的无转移/局部晚期乳腺癌患者。

研究终点 评估3个方案的有效性以及不同治疗周期(24周和36周)的有效性差异。

统计方法 SPSS、Fisher精确检验、双侧显著性检验。

结果 在新辅助治疗前,213例患者中共有46例(21.6%)在7.5ml外周血中检出≥1个CTC,而在化疗后的207例患者中只有22例(10.6%)检出(P = 0.002)。其中20例(15.0%)化疗前CTC阳性的患者化疗后CTC检测为阴性,而11例(8.3%)化疗前CTC阴性的患者化疗后检出CTC。CTC是否阳性与肿瘤初始的特性无关,也与肿瘤对新辅助治疗的反应无关。58例CTC阳性的患者中有14例(24.1%)的外周血中找到HER-2过表达的CTC,其中包括8例化疗前肿瘤表达HER-2阴性的患者和3例经过曲妥珠单抗治疗后的患者。21例原发肿瘤表达HER-2阳性的患者中有11例发现新辅助化疗前后检测到的CTC表现为HER-2阴性或HER-2弱阳性。CTC的HER-2过表达仅限于导管癌,并且与肿瘤的分期有关(P = 0.002)。

结论 CTC数目在早期乳腺癌患者外周血中较少。治疗期CTC数目的减少与肿瘤的特性和对治疗的反应无关。CTC的HER-2表达有利于HER-2靶向治疗的检测和分类。

文献出处 Clin Cancer Res, 2010,16(9):2634-2645.

PREPARE-TECHNO

目的 检测新辅助治疗中CTC的反应与疗效的关系。

日期 2003~2005。

设计方法 HER-2阴性患者被随机分为两组:一组28例,采用4个周期EC方案(E 90mg/m2,C600mg/m2,每21天重复)序贯4个周期紫杉醇(P175mg/m2,每21天重复);另一组16例,采用3个周期剂量密集型EP方案(E 150mg/m2,每14天重复)和(P 225mg/m2)序贯3个周期CMF方案(C 500mg/m2,M 40mg/m2,5-FU 600mg/m2,每14天重复)。14例HER-2阳性患者采用4个周期EC方案序贯4个周期紫杉醇,同时在第5个周期开始联用曲妥珠单抗8mg/kg,在第6~8个周期联用曲妥珠单抗6mg/kg。每个化疗前均抽取外周血。

入组情况 58例T2~T4或者炎性乳腺癌患者。

结果 在行EC方案中的65%HER-2阴性患者和55% HER-2阳性患者CTC数目下降超过10倍,而在剂量密集型的EP方案中是60%,随后在所有患者中均出现增加。只有后续使用CMF方案患者的CTC数目出现减少。ER阴性患者初始疗效佳,疗效差的患者早期出现远处转移(P < 0.000 1,HR = 11.91)。

结论 CTC在新辅助化疗第1个周期的反应可以用来预测最终的疗效。

文献出处 Ann Oncol, 2007,18(9):1484-1492.

多柔比星、多西他赛作为局部晚期乳腺癌患者新辅助化疗方案

4.多柔比星或者多西他赛作为局部晚期乳腺癌患者新辅助化疗方案,第1个周期前后比较CTC变化水平预测病理缓解的前瞻性临床研究

目的 确定局部晚期乳腺癌新辅助化疗前后CTC的变化是否可以预测病理缓解。

日期 2005-11~2007-11。

设计方法 患者使用多柔比星75mg/m2或者多西他赛100mg/m2 3周方案,共4个周期,后行手术,术后辅助化疗交叉换用多西他赛100mg/m2或多柔比星75mg/m2,其余治疗均按照治疗常规。

入组情况 72例局部晚期乳腺癌患者。

研究终点 主要研究终点为评估新辅助化疗前后CTC水平变化和病理缓解情况,次要研究终点为评估局部晚期乳腺癌不同亚型的CTC变化。

统计方法 双边研究估计第一组患者暴露(P1)=0.5,第二组(P2)=0.75;Zα=1.96误差α= 0.05,Zβ=1.281 6误差β=0.1。样本量=[P1(1- P1)+P2(1-P2)]×[(Zα+Zβ)2/(P1-P2)2] = 73。

结果 60例(83.3%)新辅助化疗前CTC<1的患者中,有2例(5%)获得病理完全缓解(pCR),35例(87.5%)为部分缓解(PR),2例为(5%)疾病稳定(SD),1例(2.5%)为疾病进展(PD)。12例(16.7%)新辅助化疗前CTC>2的患者中多为三阴性乳腺癌。有12例在治疗后外周血中CTC数量减少,其中4例(34%)获得pCR,6例(50%)为PR,1例(8%)为SD,1例(8%)为PD。这12例的pCR明显好于其他患者(P < 0.004 2,OR = 14.5,95% CI=2.3~92)。

结论 研究表明乳腺癌新辅助化疗前的CTC数目可以预测疗效。

文献出处 Clin Transl Oncol, 2009,11(8):544-547.

一项检测新辅助化疗前后CTC数目及分类变化与疗效之间的关系

目的 检测基线CTC数目和新辅助化疗前后CTC分类变化及与疗效的关系。

日期 2007~2009。

设计方法 35例可手术乳腺癌患者接受含蒽环类、紫杉类或者两者联合的新辅助化疗方案。含蒽环类方案为4个周期的FEC(5-FU 500mg/m2,E 100mg/m2,C 500mg/m2)3周方案或者为4个周期的EC(E 100mg/m2,C 500mg/m2)3周方案。含紫杉类方案为4个周期单药多西他赛(75mg/m2)3周方案或者4个周期的TC(T 75mg/m2,C600mg/m2)3周方案。蒽环联合紫杉类方案为4个周期单周含蒽环类方案联合4个周期单周含紫杉类方案。对于HER-2阳性的患者,新辅助治疗中不使用曲妥珠单抗,而在术后辅助治疗中再使用。

入组情况 共入组76例乳腺癌患者,53例为可手术乳腺癌,23例为转移或者复发乳腺癌。

研究终点 pCR。

统计方法 Mann-Whitney检验、Kruskal-Wallis检验、Logistic回归分析等。

结果 可手术乳腺癌患者外周血中检获的5 183个CTC中有4 539个(88%)为CD34阳性。三阴性乳腺癌的基线CTC数目和CD34阳性CTC数目均高于其他亚型(P = 0.038 7和0.037 7)。较低基线水平的CTC、CD34阳性CTC数目和较低CD34阳性率,与乳腺癌患者新辅助化疗后获得pCR有关(P = 0.046、0.027和0.01)。多因素分析表明,CD34阳性率与pCR显著相关(P = 0.021)。采用含紫杉类新辅助化疗方案的患者,每次化疗前的CTC和CD34阳性CTC数目显著增加(P = 0.001 8,P = 0.000 8),而含蒽环类方案组无此现象。

结论 基线CTC特别是CD34阳性CTC数目与CD34阳性率可用于预测可手术乳腺癌新辅助化疗的疗效。

文献出处 Eur J Cancer, 2011,47(15):2265-2272.

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