1981年,艾滋病在美国首次发现。2年后,法国和美国的病毒学家先后从艾滋病病人外周血淋巴细胞中分离到一种全新的人类逆转录病毒,并分别命名为淋巴腺病相关病毒(LAV)和人类T淋巴细胞白血病病毒Ⅲ型(HTLV-Ⅲ)。随后,进一步证明这两种病毒为同一种病毒,是艾滋病的病因,遂命名为人艾滋病病毒1型(HIV-1)。又2年后,Clavel等在非洲正常人群中分离到一种与HIV-1相似的逆转录病毒,即为HIV-2。由于AIDS广泛的传播性、高度的致死性、快速的突变性和对免疫系统持续的损害性,促使人类对HIV和AIDS进行了投资最大、耗时最久的基础和临床研究。

病因及发病机制

HIV的结构、基因构成及功能

电子显微镜下,成熟的HIV-1病毒颗粒呈现为一个高密度筒状核心及一个脂类病毒外壳,病毒核心是由病毒RNA、病毒核心结构蛋白和病毒增殖所需的酶蛋白组成。病毒RNA是由两条同源的RNA链组成。病毒核心结构蛋白又称p24 Gag蛋白。与RNA连在一起的是病毒酶蛋白,包括病毒逆转录酶(reverse transcriptase,RT)、核心蛋白酶以及整合酶(integrase,IN)。病毒的内膜是一层十四(烷)酸化的基质蛋白p17,此蛋白在维持病毒颗粒的结构和组装中起重要作用。HIV-1病毒表面有许多刺突(spike),每个刺突由3个病毒表面糖蛋白(glycoproteins,gp)多聚体组成。表面蛋白的前体蛋白gp160可能是在细胞高尔基体上被细胞酶切割成位于病毒膜外的表面糖蛋白gp120和镶嵌于病毒膜上的跨膜蛋白gp41(transmembrane protein,TM protein)。这些蛋白与gp120C末端的疏水区氨基酸以非共价键方式连接。gp120位于病毒外,含有与细胞表面受体结合的位点以及主要的中和抗体结合位点。

HIV-1的3种主要酶,即逆转录酶、蛋白酶和整合酶在病毒增殖周期不同时期起不同的作用,因此,这3种酶成为联合抗病毒治疗的攻击目标。逆转录酶作用于病毒复制早期,促进病毒RNA逆转录为双链DNA。整合酶促进病毒DNA在细胞核内整合入宿主细胞染色体DNA,而蛋白酶促进病毒颗粒成熟。此作用发生于细胞表面或病毒从细胞中释放时。

HIV-1的复制

HIV-1的复制增殖包括吸附、融合、穿入、逆转录、整合、蛋白合成、装配及释放等过程。在HIV-1的吸附过程中,CD4是其主要受体,它分布在巨噬细胞和T淋巴细胞的表面。在神经细胞中,HIV的受体可能是半乳糖神经酰胺。许多化学趋向因子受体是HIV的第二受体。CCR5既是化学趋向因子RANTES、MIP-1a和MIP-1的受体,也是HIV-1巨噬细胞趋向化毒株的第二受体;CXCR4是化学趋向因子SDF-1的受体,同时也是HIV-1淋巴细胞趋向化毒株的第二受体。HIV病毒颗粒首先通过gp120吸附到CD4分子上,再进而吸附到第二受体上(CCR5或CXCR4)。这一过程引起HIV膜蛋白构型的改变,激活了gP41,其氨基端穿透细胞膜,导致了病毒与细胞的融合并进入细胞。

HIV-1进入细胞后立即脱壳,其RNA逆转录成DNA。新合成的DNA再以自身为模板合成另一条互补DNA即形成双链DNA。某些双链DNA被转运至细胞内,以直线DNA形式通过病毒自身携带的整合酶,整合入宿主细胞基因,但大多数新合成的病毒DNA仍以游离、未整合的环状形式保留在细胞质内。

病毒基因整合后,先以整合的病毒DNA为模板合成全长病毒mRNA,经多次剪接后,其中一段长约2.0kb的mRNA,翻译成调节蛋白Tat、Rev和Nef,Tat能促进病毒转录,而Rev则促使已被剪接或未被剪接的编码HIV-1结构蛋白的mRNA转运到细胞质内以备晚期合成之用。

Rev还可增加晚期蛋白合成,以供组装病毒颗粒使用。刚合成的病毒蛋白需先经翻译后剪修,这些过程包括蛋白水解、糖基化、烷基化和磷酸化等。修饰后的病毒蛋白和酶在细胞膜内侧形成病毒核心。此病毒核心转运至细胞膜,通过芽生获得含有病毒表面的细胞膜外脂质层。

病毒复制的后期,已合成的病毒成分组装成病毒颗粒并通过芽生从细胞中释放。

HIV-1和CD4+淋巴细胞的代谢动力学

HIV-1发病机制的研究显示了体内病毒含量的增加与周围血中CD4淋巴细胞的缺失和疾病的进展呈正相关。据目前计算结果,HIV-1在人体血浆内的半衰期只有6个小时。人体实际上每天要产生10亿左右的新病毒,并释放到细胞外体液内,然后被清除。伴随着这种高速的HIV-1产生与清除,每天有2亿左右的CD4淋巴细胞被杀死。因此,为了保持稳定的CD4淋巴细胞数量,人体必需每天生产相当于人体CD4细胞总量5%的CD4淋巴细胞。进一步研究发现,HIV-1从细胞内释放,感染另一细胞,再从此细胞中释放约需两天半的时间,也就是说HIV-1在感染者体内每年要增殖140个周期。平均而言,从HIV-1感染开始到出现艾滋病症状需8~10年。根据以上计算,这10年内HIV-1感染者要清除上千代的病毒。

HIV的亚型

HIV在分子水平上可分为两型:1型和2型。1型病毒内又可进一步分为“M”“N”和“O”组。两型病毒又都可进一步分成若干亚型。

一、HIV的亚型分类

根据HIV的高度遗传变异性,可将其分成若干亚行:

在HIV-1的“M”组内,到目前为止已分离到11个亚型,从A到K。极少分离到“O”组病毒。

2型病毒现已分为7个亚型:从A到G,其各亚型间的遗传变异程度同1型病毒十分接近,为20%左右。

二、HIV的型和亚型的生物学特异性

  1. HIV-1和HIV-2的生物学特异性差别:HIV不仅在免疫学和基因水平上可以将其分为两型,其生物学性状也存在着不同的表现。在分子生物学水平上,二者则更易区分开来。主要有2个指标:第一,两者含有各自所特有的基因。HIV-1含有vpu基因,而HIV-2则含有vpx基因。第二,二者之间的显著遗传差异性,各基因间的差别一般高于40%。
  2. 在流行病学水平上,二者也存在着明显的不同:HIV-1为全球性流行,并且为HIV的主要流行型;而HIV-2的流行则主要局限于非洲的少数几个国家,尤其是西非。在传播效率上,无论是母婴垂直传播还是水平传播,HIV-1较HIV-2有更强的传播能力。造成这种不同传播能力的机制到目前尚不清楚。
  3. 感染HIV-1和HIV-2的艾滋病患者的临床表现基本上没有明显区别。也就是说,无论是HIV-1还是HIV-2感染均可发展为艾滋病,并且根据艾滋病患者在临床上产生的症状,也不能将两种病毒的感染区分开来。可是一般来说,HIV-1比HIV-2感染的临床潜伏期要短,而感染HIV-2的患者要比感染HIV-1的患者平均寿命长。

传播途径

HIV感染者的体液,包括血液、精液、乳汁、阴道和宫颈分泌液、羊膜囊液、泪液、唾液等都有HIV存在,当直接接触这些体液时,HIV可能会传播。迄今,尚未有泪液、唾液传播HIV的确切报道,可能的原因是这些分泌液内HIV载量很低,机体的正常免疫功能特别是相关的局部免疫功能限制和清除了HIV感染与传播。

  1. 性传播:最常见的途径是性活动时HIV感染者将带有HIV的精液、阴道分泌液或血液(黏膜破损)传播给对方,造成HIV播散。特别是肛交,因往往伴有黏膜创伤而使HIV传播危险率大大地提高。虽然HIV在美国早期感染时多见于男性同性恋间的传播,实际上,HIV在男女异性恋的阴道性交活动中传播最为广泛。性病,如软下疳、生殖器疱疹和梅毒破坏皮肤及黏膜层完整性,会增加HIV的传播。
  2. 经血传播:接种或输入HIV感染的血、血制品,移植了感染的组织,反复使用污染的针头,也会传播HIV。这种传播方式具有一定的地域性、散在性,有时集中在特定的人群中。比如我国河南省的局部地区在20世纪90年代初由于不规范的采血造成万人以上的HIV感染。某些医院将HIV感染者的血用作临床血源造成散在性的传播。特别应提出的是吸毒人群中共用HIV污染的针头造成HIV的传播,而后这些感染了HIV的吸毒者又通过性行为在更大范围内传播HIV。在我国的HIV感染者中,有44.3%源于吸毒者。此外,实验室工作人员及医护人员因职业关系可能被污染的针头刺入感染上HIV,但感染率只有0.3%,这与针刺的深度,被接种的HIV量等有密切关系。
  3. 母婴传播:HIV-1感染的母亲通过怀孕、分娩和哺乳将HIV传播给她的孩子,这种母婴垂直传播的危险率为13%~40%。若对HIV感染的母亲和新生儿施行有效的药物预防和治疗,则感染率会大大地降低。还要特别注意的是HIV感染的母亲应避免哺乳,以防乳汁中的HIV传播给孩子。

临床症状

潜伏期

从HIV感染发展到AIDS,若未经药物治疗,一般需1~10年,平均7~8年。如果HIV感染者及早进行高效的抗逆转录病毒治疗(highly active anti-retroviral treatment,HAART),则这个期限可明显延长,有的甚至终生是HIV携带者,不发展成明显的AIDS。

HIV感染的临床分期

HIV感染后的病程分为急性感染期、无症状感染期、艾滋病前期和AIDS期。

  1. 急性感染:当人体感染HIV后,50%~70%的感染者在14日后出现类似感冒或单核细胞增多症的症状,包括发热、咽炎、头痛、肌肉关节痛和不适。体检时常常发现全身淋巴结肿大、面和躯干部出现斑丘疹、口腔食管念珠菌感染以及恶心、呕吐、腹泻等胃肠症状。黏膜溃疡也可见到,这是与其他病毒感染鉴别诊断的最明显指征。较少见的症状包括无菌性脑膜炎、急性周围神经炎、脊髓病和多发性单神经炎。实验室检查发现病毒滴度在1周后呈急剧上升,T辅助淋巴细胞(CD4)绝对数目减少,细胞毒T淋巴细胞(CD8)相对数目增加,血小板轻度升高。血清天冬氨酸氨基移换酶和碱性磷酸酶水平轻度升高,但临床肝炎并不常见。大部分患者在1个月内症状消失,少数患者的上述症状持续2~3个月,再加上CD4细胞严重减少,可能预示HIV感染将迅速进展。出现临床症状后2~4周,机体HIV抗体逐渐阳转,从感染到血清阳转的时间称为“窗口期”,一般为4~8周,极个别的可达6个月。
  2. 无症状感染:大约5%的HIV感染者的无症状期短到1~2年,原因可能涉及感染的病毒浓度高、感染的HIV-1多属于诱生融合(syncytium)毒株(X4)、自身的免疫功能差等。绝大多数HIV-1感染者,无症状期平均达7~8年。在此期间内,感染者的CD4+淋巴细胞尽管平均每年下降30~60/μL,但基本维持在正常范围内。CD4/CD8比值正常,血清抗HIV抗体阳性。机体正常的免疫功能有效地限制HIV维持于低水平的复制,以致症状不明显。
  3. 艾滋病前期:随着时间的推移,机体的免疫功能逐渐降低,感染者淋巴结肿大,感染者会呈现EB病毒继发感染的毛状黏膜白斑、口腔或阴道念珠菌病、带状疱疹及各种皮肤病变。CD4细胞数目降至200~400/μL,HIV核酸数目超过5000/μL及以上时,症状也进一步发展,常见严重疲劳、夜间盗汗和体重下降,表明AIDS相关综合征出现。
  4. AIDS期:HIV核酸数目高达每毫升数万以上,CD4细胞数为200/μL及以下时,HIV会直接导致患者全身组织器官受累。伴有多种机会性感染和恶性肿瘤,下表列出了HIV直接引起的病变。

HIV引起的病变

艾滋病毒HIV引起的病变

由于儿童的免疫系统不成熟,因此HIV感染儿童的临床症状与成人有差异,总体上表现为病程进展迅速,如果没有有效的化疗,20%儿童往往在感染HIV 1年内发展成艾滋病,28%会在5年内死亡。虽然肺孢子菌肺炎(PCP)、念珠菌食管炎、播散性巨细胞病毒感染、新生隐球菌病和鸟型分枝杆菌感染也是艾滋病儿童并发的主要的机会性感染,但与成人相比,儿童在HIV感染1年内主要表现是淋巴腺病,肝脾大显著。随着病程的进展,进行性脑病、淋巴样间质性肺炎和化脓性细菌感染可见于30%~40%的患儿。

艾滋病的临床表现

1.各系统的临床表现

  1. 肺部:肺部各种机会性感染以PCP和巨细胞病毒性肺炎最常见,其他有肺弓形虫病、支气管肺念珠菌病、肺隐球菌病、肺结核、诺卡放线菌病,与艾滋病相关的肺肿瘤,如卡波西肉瘤(KS)、非霍奇金淋巴瘤等。
  2. 消化系统:有隐孢子虫引起的水样腹泻综合征;白念珠菌所致咽部、食管病变,巨细胞病毒所致溃疡性结肠炎;卡波西肉瘤侵犯肠道,引起腹泻和吸收不良综合征等。表现有腹泻、腹痛、吞咽困难、消瘦等。
  3. 血液系统病变:80%艾滋病患者伴有贫血,并发KS或机会性感染,可有严重贫血、血小板减少、粒细胞减少、T淋巴细胞减少、多克隆活化的B细胞增多。
  4. 淋巴结肿大和脾大:淋巴结肿大见于颈后、腋窝及腹股沟。全身均可累及。淋巴病可分为3个阶段:淋巴结肿大期、淋巴结体积回缩期及淋巴结体积缩小期。脾高度肿大,有自发破裂死亡者。
  5. 皮肤表现:《艾滋病人100%会出现的皮肤症状表现》。
  6. 神经系统表现
    1. HIV所致:HIV常侵犯中枢神经系统,病变包括胶质细胞增生、灶性坏死、血管周围炎性浸润、多核巨细胞形成和脱髓现象,有急性HIV脑膜脑炎、慢性HIV脑膜炎、艾滋病痴呆综合征、周围神经病、脊髓病、肉芽肿性脑血管炎等。
    2. 机会性感染:弓形虫脑脓肿、隐球菌脑膜炎。
    3. 肿瘤:淋巴瘤和KS。

2.机会性感染

已知引起艾滋病患者发生机会性感染的病原体有20多种。

  1. 结核病:结核病是HIV感染者最常见的机会性感染,结核病加重HIV感染者的病情。HIV感染者的结核病主要表现以肺部感染、发热和盗汗最常见,常有体重减轻、厌食和寒战、咳嗽、多痰和呼吸困难,也有胸痛。肺外结核病患者常有肺外病变的特殊症状和体征,如局部淋巴结肿大或假性脑膜炎,症状持续时间长短不一,通常为数周。但是很少发生突发性的肺部症状,有时没有任何局部症状和体征而发生慢性消耗综合征,可能是提示结核病的惟一线索。查体常无特异指征,可能表现有发热、心动过速、呼吸增快、鹅口疮、口腔毛状白斑和局部或全身淋巴结肿大。胸部常有实变致使叩诊呈实音,听诊有啰音。肝脾可肿大。
  2. 肺孢子菌肺炎:肺孢子菌肺炎是艾滋病患者死亡的主要原因之一。在艾滋病患者中60%~85%的病例发生肺孢子菌肺炎。有发热,多为中等度热,也可高热。咳嗽,通常为干咳,也可有白色黏液痰,严重缺氧和呼吸困难,全身乏力等。双侧肺部可闻及湿啰音,X线检查肺纹理增粗,两肺有网状、絮状或条索状阴影,动脉血饱和氧不足,肺泡渗出液可查到肺孢子菌。
  3. 军团杆菌肺炎:军团菌病是由革兰染色阴性的嗜肺军团杆菌引起的一种以肺炎为主的全身性疾病。肺部有化脓性支气管炎,亦可为大叶肺炎,伴有小的脓肿形成,有乏力、肌痛、头痛和高热、寒战,20%患者可有相对缓脉。痰量少,黏性,可带血,但一般不呈脓性,也可有恶心、呕吐和水样腹泻。严重者有神经精神症状,如感觉迟钝、谵妄,并可出现呼吸衰竭和休克。X线显示肺炎早期为外周性斑片状肺泡内浸润,继而肺实变,下叶较多见,单侧或双侧,病变进展迅速,还可伴有胸腔积液。
  4. 弓形虫病:有30%~80%的艾滋病患者发生弓形虫脑炎,表现为单个或多个局灶性脑脓肿或弥漫性脑膜炎。临床症状因脑组织受损部位而异,常有剧烈头痛、记忆力下降、精神状态恶化、昏迷或运动障碍,也可有癫痫发作。
  5. 隐孢子虫病:临床表现为恶心、呕吐、腹痛和低热。严重腹泻,重者1天可达数十次,有大量液体丢失,每天可达数升,造成严重脱水、电解质紊乱和营养不良。
  6. 微孢子虫病:临床表现为慢性腹泻,每日4~5次,水样便。此外,有恶心、食欲不振、腹痛及低热等,也可引起中枢神经系统感染、角膜结膜炎、肝炎及肌炎等。
  7. 贾第虫病:病原为蓝氏贾第鞭毛虫,形态有滋养体和包囊,以两分裂法繁殖。临床表现为腹泻和吸收不良。不易自愈,容易转成慢性或重症感染。
  8. 粪类圆线虫病:由粪类圆线虫引起,多表现为腹痛、腹泻,偶可出现吸收不良综合征。小肠和大肠黏膜发炎、溃疡和坏死,甚至穿孔。幼虫在肺内移行可发生肺炎,虫体侵犯中枢神经系统时可出现嗜睡、昏迷甚至死亡,也可由于播散而并发脑膜炎、脑梗死及脑脓肿。
  9. 念珠菌病:口腔念珠菌病(鹅口疮)对HIV感染者来说是最为常见的机会性感染,约95%的患者患过此病。有11%艾滋病患者的首发症状是食管念珠菌病。全身性念珠菌病不太多见,仅发生在静脉注射毒品者、使用静脉导管者以及未能及时适当的治疗念珠菌病时。口腔念珠菌病的特点是奶酪样白膜,可以从表面刮起;也可呈现红斑。可有味觉减退、口内不适、疼痛,吞咽时咽部不爽。食管念珠菌病则表现为吞咽困难、胸骨后烧灼感和恶心。
  10. 隐球菌病:新型隐球菌病可累及皮肤、肺或其他部位,但最常见的是隐球菌性脑膜炎。发病时可有发热、头痛、精神改变,出现脑膜刺激症状,脑脊液可查到隐球菌。
  11. 曲霉菌病:发生曲霉菌病时可有发热、干性咳嗽和气喘,也可发生肺外的损害,如皮肤和肾。曲霉菌病的诊断可应用内镜检查发现支气管内有白斑,行组织学检查和培养发现真菌。
  12. 荚膜组织胞质菌病:主要表现为发热、肝脾大及淋巴结肿大,全血细胞减少或肺部病变。有10%的患者发生皮疹,类似毛囊炎或软疣。
  13. 球孢子菌病:艾滋病患者在CD4细胞低于250/μL时可有症状发作,常发生肺外球孢子菌病,肺部变化一般表现为弥散性和网状结节样,也可为局灶性。
  14. 毛霉菌病:感染常从鼻和眼部开始,以后引起肺和脑部病变,以及心脏和全身。可出现鼻咽部肿胀,鼻腔流出黑色黏稠状鼻涕,眼球外突,眼睑下垂。侵犯脑部可引起脑血管栓塞、坏死。常出现颅内压升高、抽搐、昏迷等,患者可在短期内死亡。
  15. 青霉菌病:青霉菌病感染流行于东南亚,特别是泰国,中国广西等地也有病例报道。青霉菌通过竹鼠的尿传播。临床表现为发热,淋巴结、肝脾大,贫血,体重下降,皮肤损害类似传染性软疣。真菌培养阳性率的结果分别是皮肤54%,骨髓64%,血液54%。
  16. 巨细胞病毒(CMV)感染:HIV感染者常合并巨细胞病毒感染,尤其在晚期免疫抑制时常见,此时,患者的CD4细胞常下降到50/μL以下,为艾滋病患者致死的主要原因。巨细胞病毒感染在男男性行为(MSM)中的感染率高达95%以上。巨细胞病毒感染可以引起不同的临床表现,包括皮疹、视网膜炎、间质性肺炎、脑膜炎等一些非特异性症状。CMV也可通过胎盘感染胎儿造成先天性感染,胎儿出生后即可显示肝、肺、脑等巨细胞病毒感染症状。
  17. 非结核性分枝杆菌病:大多数非结核性分枝杆菌病是由鸟-胞内分枝杆菌引起。堪萨斯分枝杆菌作为第二位病因偶在HIV感染者中发病。
    1. 鸟-胞内分枝杆菌:大多数发生在CD4细胞低于200/μL的HIV感染者,表现为发热、疲倦、盗汗、食欲不振、恶心呕吐、腹痛、腹泻,体征可有肝脾大、淋巴结肿大、黄疸。患者常有难以解释的反复性贫血发生。化验检查血红蛋白降低,碱性磷酸酶升高。
    2. 堪萨斯分枝杆菌:堪萨斯分枝杆菌是HIV感染者并发非结核分枝杆菌的第二位常见病因。大多数免疫功能严重抑制的人可发生堪萨斯分枝杆菌感染,患者的CD4细胞多低于50/μL。主要病变发生在肺,约20%为播散性,有肺部疾病表现者类似结核病,有发热、出汗、体重减轻、疲倦、咳嗽、呼吸短促和咯血现象。胸部X线摄片可以表现正常,但常见的是上叶有间质性浸润,有空洞或无空洞形成。

3.继发性肿瘤

在艾滋病患者中恶性肿瘤的几率是正常人的50倍,其中较常见的肿瘤有两种:卡波西肉瘤与非霍奇金淋巴瘤。卡波西肉瘤(KS)的发生与人类疱疹病毒8型有关,多见于男性同性恋和双性恋人群中的HIV感染者,它可以发生于HIV感染的各个阶段,甚至在CD4细胞较高时(200~500/μL)。可侵犯皮肤、黏膜、内脏(肺、胃肠道)和淋巴结。KS侵犯皮肤时,初期皮肤出现有单个或多个浅紫色或粉红色结节,随后颜色逐渐加深、增大,边界不清,可融合成片状,表面可有溃疡,皮损的纵轴方向与局部皮纹一致。皮损多见于面部、躯干、四肢。KS侵犯淋巴结时,可引起局部淋巴结肿大,淋巴液回流障碍。有些患者出现下肢水肿。KS侵犯内脏,患者可出现占位性病变的症状,有时引起出血。

非霍奇金淋巴瘤的发生与EB病毒有关,它可侵犯中枢神经系统、骨髓、胃肠道、淋巴结,该病的预后差,化疗后常复发。

诊断及鉴别

诊断原则

诊断必须遵循“及早、全面、动态、慎重、咨询、保密”的原则。及早做出诊断,不仅能及时进行治疗,而且可以防止HIV传播,减少传染性。在诊断中一定要坚持全面地掌握各方面的材料,综合分析后,按国家规定的诊断标准做出诊断。要避免在没有特异性HIV实验依据的情况下,仅凭临床症状做出判断。对诊断明确的感染者做定期随访其病程进度,对艾滋病病例加以医学观察。HIV/AIDS诊断是一个十分严肃的问题,必须慎重对待,一旦误诊,不仅导致个人严重后果,而且对家庭和社会都会带来不良影响。咨询应贯穿在艾滋病诊断的全过程中。对病人做出的每项与艾滋病诊断直接有关的报告前或治疗前应对病人作好说明,让其自己权衡利弊,作出抉择。要尊重病人的隐私权,对其诊断的任何信息不能擅自透露、公布于众,病史档案要妥善保存,注意保密。

诊断程序

一、HIV感染的诊断

通过检查证实HIV抗体阳性,即可诊断为HIV感染。有时也可检查唾液和尿液加以诊断。HIV感染者没有任何症状或主观上没有任何不适,其免疫系统功能比较完整,能够像正常人一样工作、生活和学习。往往在医学体检、临床诊断、血液筛查、流行病学调查等活动中被发现,或是感染者本人在接受艾滋病防治知识宣传后主动要求体检后发现。但是HIV抗体在体内出现的时间(“窗口期”)因人而异,如果检查结果阴性而本人近期有高危行为者,则满3个月再检查一次,如仍呈阴性,则这次危险行为可能未酿成感染。如高危行为频繁者,仍可再过3个月复查一次。

二、艾滋病病例的诊断

对艾滋病早期(包括全身持续性淋巴结综合征)和艾滋病病例的诊断,必须严格按照物理诊断的步骤进行,在全面获得了流行病学资料、临床症状、实验室检查等方面数据后,进行综合分析,再做出诊断。

(1)流行病学史:重点询问患者是否为高危人群,有无各种可疑感染途径。

  1. 吸毒史:毒品种类、吸毒方式、吸毒年限,平均每月吸毒次数和吸毒量,是否共用未消毒的注射器具,共用者中有无HIV感染者或AIDS病人。
  2. 输血或血制品史:血液(如全血、红细胞、血小板)及血制品的品种(尤其是凝血因子Ⅷ和Ⅳ)、数量和时间,血制品的来源,当时使用目的,本人是否为血友病病人、白血病病人,有无接受过器官移植或精液子宫内接种,有无接受过血液透析。
  3. 非婚性接触史:已有多长时间,性伴数,性伴中有无HIV感染者或AIDS病人或吸毒者,性交次数(可以以每日或每周统计)与性接触方式(尤其是被动肛交与体液接触),有无同性恋史或兼有异性乱交史。对男性同性恋者,需详细了解其性对象数和性交频数,以及对象中有无HIV感染者、艾滋病病人或吸毒者,性交时是否使用避孕套。本人或性对象中有无其他性病史、病种、发病次数和治疗情况。
  4. 性病史:发生时间、病种、治疗情况、感染来源等。
  5. 旅游史:近年来外出旅游情况,注明国家和地区名称,尤其注明是否去过艾滋病流行严重地区,在当地活动情况,尤其是性接触、输血和吸毒情况。
  6. 家族史:了解其配偶、性伴及其儿女健康情况。儿童病例,更应详细询问其母亲HIV感染与发病情况(发病时间、确诊时间、妊娠时间、母亲有无吸毒、输血与血制品或性乱交史),父亲等有关人员中HIV感染情况和有关病史。
  7. 献血及献器官史:有无献血(尤其献血浆)及献器官(包括献精液)史,其时间、数量、可能接受对象、本人当时HIV感染情况。
  8. 个人史:求诊前一年内有无接受各种全身性免疫抑制治疗,在确诊前一个月内有无进行糖皮质激素药物的治疗。如果曾在卫生医疗单位或实验室工作,护理过艾滋病患者或感染者,必须说明时间、地点、病例数,护理过程中接触过患者的血液、体液及分泌物情况,当时有无外伤,有无其他疾病史,尤其是结核、肿瘤、带状疱疹。

(2)病史和体检

  1. 既往史:了解过去是否有机会性感染史,当时HIV抗体检查结果和治疗情况,既往结核病史及其年限和治疗,家庭成员和其他亲密接触者中结核病史,本人同他们的接触史等。
  2. 全身症状:几乎所有艾滋病病例均有发热、盗汗、极度乏力、原因不明的体重减轻、反复口腔感染等前驱症状。之后,病人可发生病毒、细菌、真菌、寄生虫重复感染引起的全身和局部症状。到晚期,由于免疫功能严重破坏,可出现多种机会性感染和恶性肿瘤。
  3. 体格检查:由于艾滋病的临床表现多样化,检查时必须做到从口到肛门、从皮肤表现到脏器病变的全面检查,着重检查以下几个方面:
    1. 检查所有病例的眼睛,观察其视力变化情况,检查眼底往往可以观察到视网膜血管充血,在视网膜上有棉絮状的渗出物(棉绒斑)等,多由于CMV、弓形虫、水痘、带状疱疹病毒所致;
    2. 仔细检查咽喉部,观察有无念珠菌感染、非特异性溃疡、黏膜上卡波西肉瘤,舌缘、舌腹可见EB病毒引起的毛状黏膜白斑;
    3. 呼吸道的检查应特别注意到肺孢子菌肺炎和肺结核;
    4. 所有病例均应进行肛门和肛指检查,及时发现卡波西肉瘤和其他肛管恶性病变,是否有疱疹病毒或巨细胞病毒引起的慢性肛裂或感染;
    5. 仔细检查全身淋巴结,注意淋巴结大小、位置、质地、压痛情况;
    6. 艾滋病经常伴有皮肤真菌感染、水痘、带状疱疹病毒感染,要注意皮肤癌,尤其要注意有无卡波西肉瘤。此外,应注意有无传染性软疣、毛囊炎、脓疱疮、脂溢性皮炎、银屑病、黄甲等;
    7. HIV常常感染神经系统,因此要进行各种神经系统反应的检查,也必须对所有病例进行周围神经系统的功能检查;
    8. 消化系统检查有无牙周病、口腔疱疹、齿龈炎和龈口炎、白念珠菌感染的食管炎、吞咽困难、吞咽疼痛、胃肠道出血、溃疡性结肠炎、营养不良、消瘦明显。腹部检查有无肝大或兼有脾大。

(3)实验室检查

目前最具有临床诊断价值的是血液HIV抗体检测。艾滋病病毒有1型和2型之分,因此同时需要检查这两种病毒引起机体产生的相应抗体。如检查结果阳性,就意味着感染上艾滋病病毒;如果没有症状,体内免疫功能无损,则称之为HIV感染者;如果同时有相关的艾滋病特征性疾病,CD4细胞低于200/μL或200~500/μL,就称之为艾滋病病例。

①、 HIV抗体的初筛检测:目前敏感度和特异度最高的试剂盒首推酶免疫吸附试验法,其原理是将HIV抗原包被在固相载体(板式或珠式)上,加入酶标抗人球蛋白IgG,再加入底物,用显色来判定血清中是否有HIV抗体。有唾液检测法、快速法、简便法和尿液检测法等。

②、HIV抗体的确证检测:经上述初筛测试呈阳性反应的标本,需用两种不同原理的初筛试剂进行复测,如仍呈阳性或一阳一阴时,则将此标本连同新采集的标本,送确证实验室确认。常用的确证方法为免疫印迹法(WB)。

免疫印迹法阳性判定标准:

  1. 美国疾病控制中心(CDC)的标准:确诊阳性者必须有p24和gp41/gp120/gp160中两条以上才可判定;
  2. 世界卫生组织(WHO)确诊的阳性标准:不论有否env(gp160,gp120,gp41)带,或pol(p5,p51,p32)带,或gag(p55,p24,p18)带,必须同时存在两条env带为阳性者才判定感染了HIV;
  3. 我国确诊的阳性标准:采用CDC和WHO的结合,即不论有否pol带,至少有一条env带和一条gag带,或至少两条env带。

阴性者无病毒特异条带,可疑者则有不符合阳性标准的条带,虽然可作阴性报告,但必须3个月后再复测1次,如仍阴性可以排除。

③、其他检测方法:

  1. HIV病毒分离:是一种可靠的方法,但操作复杂,且需有P3实验室才能进行。
  2. p24抗原的检测。
  3. HIV RNA的检测:血浆RNA测定方法有RT-PCR、NASBA(核酸序列依赖的扩增)、LCR(连接酶链反应)、分支DNA检测法。血浆HIV RNA在HIV/AIDS患者体内量的多少直接反映病情,如增加很快,说明病情在发展,需要用抗HIV药物治疗。另外,在筛选抗HIV药物和临床观察药物的疗效时,亦需要检测血浆中HIVRNA的浓度。
  4. HIV DNA的检测:这是检测单核细胞核内HIV DNA,因为HIV DNA只存在细胞核内,通过PCR法定量检测细胞核内病毒颗粒有多少,病毒颗粒是以每毫升拷贝作为定量计算的。

④、与艾滋病相关的实验室检查:

  1. CD4细胞计数及CD4和CD8细胞之比值:a.流式细胞仪进行CD4、CD8和CD3计数;b.酶标法检测。
  2. β-微球蛋白和新蝶呤水平的检测。

⑤、其他机会性感染的病原体:

  1. 肺孢子菌检查:可收集痰或支气管分泌物,支气管灌洗液或肺活检标本制成涂片或切片,用姬姆萨或苏木素-伊红染色查找卡氏肺孢子菌或滋养体;
  2. 隐孢子虫检查:从大便涂片中寻找隐孢子虫;
  3. 弓形虫、肝炎病毒及巨细胞病毒等抗体检测:可用ELISA法分别检查其特异的抗体;
  4. 细菌检查:对痰、血及分泌物可做培养,亦可取痰或脑脊液涂片找抗酸杆菌;
  5. 真菌检查:直接涂片寻找菌丝或特殊的真菌孢子,对隐球菌可取脑脊液做涂片用墨汁染色,念珠菌除涂片直接检查外,也可做培养;
  6. 其他:如梅毒、CMV、EBV、HSV等可查抗体;
  7. 淋巴瘤或卡波西肉瘤需做活检病理确诊。

三、诊断标准

①、小儿HIV/AIDS的诊断标准 小儿有其特殊性,因血中抗体可能来自母亲,故需随访观察18个月以上,如抗体仍呈阳性,则可诊断其感染HIV,当然,在出生2个月后,也可分别检测HIV RNA或p24,病毒培养如呈阳性,即能确诊是感染了HIV。

小儿临床分期的确诊指标

小儿临床分期的确诊指标

②、成人诊断标准

(1)确诊病例

  1. HIV感染者:有流行病学史,HIV抗体阳性。急性HIV感染者系高危人群,在随访过程中HIV抗体阳转。
  2. AIDS患者:除有流行病学史外,具有一种或以上特征性疾病(即机会性感染或继发性肿瘤)的临床表现,HIV抗体阳性和CD4总数(200~500)/μL即可诊断;或临床表现不显著,但CD4淋巴细胞数仅200/μL或以下,也可诊断为艾滋病。

(2)可疑病例

  1. 有流行病学史和临床表现,但HIV抗体阴性。
  2. HIV抗体阳性者所生子女。
  3. 有流行病学史,临床表现不明显,CD4总数200~500/μL。

③、美国疾病控制中心(CDC)HIV感染/AIDS的分类分期标准(下表)。

美国疾病控制中心HIV感染/AIDS分类分期标准

美国疾病控制中心艾滋病HIV感染/AIDS分类分期标准

*PGL:持续性全身淋巴结病(persistent generalized lymphadenopathy)。

4.我国1995年发布的HIV/AIDS诊断标准(下表)。

我国1995年发布的HIV/AIDS诊断标准

我国1995年发布的艾滋病HIV/AIDS诊断标准

预防及治疗

尽管目前HIV感染和AIDS肆虐全球,呈现愈演愈烈的态势,但在美国等发达国家,HIV新感染人数则相对稳定,甚至有下降趋势,这与合理使用特异的化疗药物有密切关系。自从1987年第一种化疗药物齐多夫定临床使用以来,至今已有27种药物(22种化合物和5种复合制剂)被临床使用。从HIV生命周期可清楚地知道该病毒复制的关键步骤为病毒吸附与穿透、转录与整合、蛋白质的翻译与加工以及病毒的成熟与释放,而特异的抗HIV化疗药物就是针对这些关键靶点设计和开发的(图4-2-28)。

艾滋病毒HIV生命周期及抗HIV药物作用靶点

HIV生命周期及抗HIV药物作用靶点

预防

  1. 控制性传播 树立健康的性观念,提倡安全性行为,推广安全套的应用。
  2. 控制通过血液及其制品的传播 ①提高和保证血液及其制品的安全性;②提倡义务献血。
  3. 控制通过吸毒传播 避免通过静脉注射吸毒。提供一次性注射器,避免吸毒时共用注射器。
  4. 预防HIV的母婴传播 终止妊娠和提倡人工喂养,抗病毒化疗药物的使用能明显地减少垂直传播。
  5. 预防HIV的意外感染 医护人员、专业研究人员在诊疗、护理及研究工作中被HIV污染的针头或其他器械刺伤皮肤会有0.3%的感染危险。为了避免这样的感染,医护人员在进行有可能与血源接触的操作时要戴手套,实验室工作人员要小心使用锐利的器具,最好用塑料制品。抗逆转录病毒化疗是预防此类感染的必要措施,AZT是目前首选的药物。临床专家建议:①被HIV污染的器具意外刺伤者应在数小时内及时进行药物处理。前3天每小时使用AZT 200mg,随后25天每4小时使用200mg。②由于绝大多数的HIV感染者已用抗HIV药物治疗过,这些病人血中可能带有药物耐药毒株,因此,给被刺伤者使用联合化疗更合适,如AZT/3TC 2种核苷类药物。
  6. HIV感染的疫苗研究 目前还没有一个疫苗进入临床使用,迄今进行HIV-1疫苗研究的种类见表4-2-20。

HIV疫苗种类

艾滋病毒HIV疫苗种类

治疗原则

  1. 联合治疗 多种抗病毒药物联合治疗,可抑制病毒在体内的复制,减少病毒变异、耐药性的发生和副作用,从而控制AIDS的进一步发展,提高生命质量,减少传染性。
  2. 持久治疗 因目前所用的抗病毒药物只能抑制病毒复制,不能杀死病毒,停药后又可恢复繁殖,因此必须持久治疗。
  3. 综合治疗 除抗病毒治疗外,还要对并发症进行治疗,包括对机会性感染及继发性肿瘤进行治疗,此外,还要进行支持治疗、心理治疗等。

抗HIV治疗

一、治疗药物分类

目前已批准生产的有4大类化学治疗药物:

  1. 核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcnptase inhibitors,NRTIs);
  2. 非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs);
  3. 蛋白酶抑制剂(proteinase inhibitors,PIs);
  4. 融合酶抑制剂T-20(下表)。

抗逆转录病毒药物种类及其用法和不良反应

抗逆转录病毒药物种类及其用法和不良反应

*新的NRTIs还有:阿巴卡韦(abacavir,ABC),富马酸替诺夫福韦(tenofovir-DF,TNF-DF),乙曲西他滨(emtricitabine,FTC),双肽芝(combivir,AZT+3TC),三协唯(trizivir,AZT+3TC+ABC),依帕徐康(epzicom,ABC+3TC),曲凡达(truvada,TNF-DF+FTC)等。

**新的PIs还有:洛匹那韦(lopinavir,LPV),安扎那韦(antazanavir,ATV),福司安普那韦(fosamprenavir,FMP),替派那韦(tipranavir,TIV),达如那韦(darunavir,TM-114),克拉曲拉(kaletra,LPV+RTV)等。

二、治疗目标

病毒学目标为,最大限度地减少病毒载量,将其维持在不可检测水平的时间越长越好。免疫学目标为,获得免疫功能重建和(或)维持免疫功能。终极目标为,延长生命并提高生活质量。

三、联合用药

规范的抗HIV感染的治疗为联合用药,亦称高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy,HAART)。两药或多药同时或交替使用会增加针对病毒的靶点,产生相加或协同的抗病毒能力,延缓耐药毒株的出现。此外,相加或协同的活性可导致适当地减少单一药物剂量,从而降低了毒副作用。常用两药联合的例子如AZT/ddI,AZT/3TC,AZT/Nevirapine,AZT/IDV等。多药联合包括3个核苷类逆转录酶抑制剂,1个非核苷类逆转录酶抑制剂加上2个核苷类逆转录酶抑制剂,2个蛋白酶抑制剂加上2个核苷类逆转录酶抑制剂等。最近,用4种药物的方案取得更好的疗效,如AZT/ddI/3TC/SQV。

四、开始用药和更换药物

大多数主张尽早开始HAART,原因是尽早开始治疗能更有效地抑制病毒复制,能更明显地提高CD4细胞数目,能最大限度地恢复T辅助细胞活性,进而激活细胞毒T淋巴细胞(T8),达到即使暂时停药也能使HIV复制被控制和维持HIV核酸拷贝数目在低水平。然而,也有主张晚用药(deferring initiation)者,认为即使早期使用最强的药物治疗也不能完全清除病毒,过早使用化疗药物会过早产生耐药毒株及付出高昂的费用,有实验治疗表明,即使病人体内CD4细胞低于350/μL才开始有效的化疗,也能恢复免疫功能。何时开始治疗参见下表。

抗逆转录病毒药物治疗开始时间

抗逆转录病毒药物治疗开始时间

在HAART开始治疗后由于药物失败(drug failure)、药物毒性及药物配伍不合适等,而需要更换药物。药物失败的定义是指不充分的病毒抑制,如长期用药后病毒载量仍高于500~1000拷贝/mL以上;CD4细胞数目增加不满意,如用药后1年内CD4细胞数目增加不足150/μL;临床改善不显著。造成药物失败的最主要原因是耐药毒株的产生,目前使用的所有抗HIV化疗药物无一例外地都能引起病毒遗传变异,造成耐药毒株。临床实践表明,当需要改变不理想的用药组合时,不必全部换成新的药物,如IDV/AZT/3TC的药物失败只是3TC造成的病毒氨基酸残基M184突变,IDV/Efavirenz的药物失败是由于Efavirenz造成的病毒氨基酸残基K103突变,而这两组合中的IDV很少引起突变,因此只需换掉其中相关的那种药物。

五、间歇药物治疗

尽管HAART治疗对HIV感染者显示好的效果,但持续用药带来的毒副作用及昂贵的药价等常使患者不能坚持下去。为此,一个新的治疗战略“结构性治疗中断”(structured treatment interruption,STI)或“结构性间歇治疗”(structured intermittent treatment,SIT)开始试用。所谓STI或SIT,就是周期性抗病毒治疗,即给药-停药-再给药的往复。临床实践证明,此种治疗方式用于急性HIV感染取得良好的效果。这是因为HIV急性感染病人原本具有正常的免疫功能,虽然病毒侵入会损伤免疫系统,但高效化疗又使受损功能得以恢复,控制了病毒复制及病情进展。与此相对比的是STI或SIT用于HIV慢性感染者未收到一致好结果。原因在于HIV慢性感染者CD4细胞数目降低和功能受损,尽管高效治疗恢复一部分免疫功能,但仍不足以控制病毒复制及临床症状。

六、HIV感染儿童的治疗原则

从总体上讲,对成人及儿童的抗逆转录病毒治疗的原则是一样的,如使用的药物种类、用药的各项原则。但是,目前24种批准临床使用的抗HIV药物不都能用于儿童病人。其次,不同种类药物间的联合方案比成人选择更严格,如AZT/ddI、AZT/3TC最适合治疗HIV感染的儿童,而AZT/d4T、ddC/3TC等搭配不被推荐使用。第三,由于儿童一经查出HIV感染,不管病毒载量高低及免疫反应如何,都应立即进行抗病毒药物强化治疗,因为儿童未成熟的免疫力不能像成人一样有效阻止HIV复制。第四,加强药物的监测,特别是使用蛋白酶抑制剂联合化疗时,因为儿童肝脏中细胞色素C酶功能尚未完善,影响这些药物的代谢,造成严重的毒性或达不到预期的抗病毒效果。总之,对HIV感染儿童的药物治疗要谨慎,正确选择搭配药物,及时监测药物,根据年龄、健康情况,因人而异。

七、孕妇的治疗

一般原则是孕前已应用HAART的,不建议停用治疗;如原方案中无AZT,在可能的情况下,应加入AZT;如未开始治疗的孕妇在怀孕的前3个月一般不推荐治疗。

在HIV感染的孕妇中,不主张应用含d4T的方案。由于EFV对胎儿有致畸性,至少在怀孕的前3个月应避免应用EFV。由于孕妇服用PI类的药物有发生妊娠糖尿病的危险,从而增加巨大儿、流产、早产和死胎等,故PI类药物一般不推荐使用。

推荐AZT+3TC+NVP作为孕妇治疗的一线方案。

八、判断疗效的指标

治疗的有效与否主要是通过以下3个方面进行评估:

  1. 病毒学指标:这是最重要的指标。对于应用HAART方案治疗的患者,大多数患者血浆中病毒载量的水平4周内应下降一个对数(log)以上,在治疗后的3~6个月,病毒载量即可达到检测不到的水平。
  2. 免疫学指标:经HAART治疗3个月后,CD4淋巴细胞计数与治疗前相比增加了30%,即提示治疗有效;或在治疗第一年后CD4淋巴细胞计数增长到100/μL,提示治疗有效。
  3. 临床症状:当治疗有效时,临床症状能够缓解,机会性感染的发病率和艾滋病的病死率可以大大降低。

九、抗HIV病毒药物的副作用

  1. 乳酸酸中毒:接受核苷类逆转录酶抑制剂治疗的HIV病人血清中乳酸水平会升高,但大部分患者并未显示症状。约21%的病人血中乳酸浓度达到5~10mmol/L,出现轻型酸中毒症状。仅有2%~3%的病人血中乳酸水平超过10mmol/L,引发的副作用包括肌无力、脂肪代谢不良及骨质疏松等,严重的将导致死亡。d4T/3TC/ABC或d4T/ddl/3TC的联合化疗或许更易引发高乳酸血症。
  2. 脂肪营养障碍综合征:HIV感染者接受蛋白酶抑制剂治疗后常发生体脂异常及代谢紊乱,表现为身体结构改变,如肩部脂肪沉积、躯干肥胖、妇女乳房增大、面部及四肢脂肪萎缩、胰岛素耐药和高血糖、高甘油三酯血症及高密度脂蛋白减少等。脂肪分布改变的原因一是蛋白酶抑制剂抑制乳糜微粒及高甘油三酯的吸收,二是脂肪细胞的分化及细胞凋亡,从而引起外周脂肪沉积增加和再分布。不过,一些临床实践显示该综合征也在未使用蛋白酶抑制剂的病人中出现,说明HIV感染本身会造成此病。可能的机制牵涉到HIV感染者分泌一些激素,如高可的松水平会引起水牛背、躯干肥胖等类似库欣综合征的指征。HIV病人接受含有蛋白酶抑制剂的化疗后,14%患者的空腹血糖水平超过120mg/dL,41%病人也发生糖耐量受损,胰岛素敏感性明显降低,并进一步影响躯干部脂肪堆积。接受高效抗逆转录病毒化疗的病人的高甘油三酯及低密度脂蛋白明显增高往往与干扰素水平相一致,说明细胞因子也参与了脂质异常。
  3. 骨和心血管疾病:临床研究报告,蛋白酶抑制剂与骨矿物密度减少有关。在小鼠模型,IDV能造成骨质丧失;在人类,骨皮质比骨髓质更易受到影响。此外,研究发现这样的骨疾病在低CD4计数和糖耐量异常的病人中更常见。几个短期的临床研究表明蛋白酶抑制剂可能招致心血管疾病,如血管内皮细胞功能改变及高血压,但这些需要长期用药的临床观察加以确定。
  4. 免疫调节治疗 主要药物有以下4类:
    1. 干扰素 有抗病毒和免疫调节作用。干扰素α与AZT、ddC、ddI联合使用可轻度提高抗病毒活性。
    2. 白细胞介素2 可使患者淋巴细胞数增加,恢复AIDS患者受损的NK细胞活性和特异性细胞毒T细胞(CTL)的功能,改善免疫功能。
    3. 丙种球蛋白 定期使用丙种球蛋白可减少机会性感染的发生。
    4. 中药 如香菇多糖、丹参、黄芪和甘草甜素等有调整免疫功能的作用。此外,五味灵胶囊也有明显增强CD4和CD8T细胞数目的功能。
系统的医学参考与学习网站:天山医学院, 引用注明出处:https://www.tsu.tw/edu/3029.html