生殖道支原体感染:病因、症状、诊断与治疗

生殖道支原体感染(Genital Mycoplasmal Infection),支原体是大小和结构介于细菌和病毒之间,能在无生命培养基中生长、增殖的最小微生物,特点是缺乏细胞壁。已知人类是16种支原体的宿主。近年来,由支原体引起的人类疾病备受关注,特别是和生殖健康有关的泌尿生殖系统疾病。从人泌尿生殖道分离出的支原体有6种,其中人型支原体(M.hominis,Mh)、解脲脲原体(U.urealyticum,Uu)、生殖支原体(M.genitalium,Mg)与泌尿生殖系统疾病密切相关。

不同人群生殖道支原体的分离率不同。从性成熟无症状妇女宫颈或阴道分离的解脲脲原体要高于正常男性的尿道,前者的分离率Uu为40%~80%、Mh为20%~50%,后者Uu为34%~50%,而人型支原体两者相近,为20%~50%。女性中,支原体定植与较年轻、社会经济状况较低、多性伴和口服避孕药有关。大约40%有支原体定植的母亲可能将支原体传播给其婴儿,大多数婴儿的支原体定植是暂时的,出生后3个月分离率急剧下降,儿童和无性经历的成年人支原体定植率不到10%,其定植在青春期后随着性活动而增加。

目前认为,解脲脲原体在人类泌尿生殖道中共生,其感染组织的程度取决于机体激素水平、免疫状况、手术创伤等因素。

病因及发病机制

支原体的致病机制尚不十分清楚。Uu血清型与其致病性有关,Uu所具有的多种酶与其毒力有关。脲酶能分解尿素作为能量,还产生NH3,使周围环境的pH升高,对宿主细胞有急性毒性作用;IgA蛋白酶将人泌尿生殖道黏膜分泌型IgA1分解成两个片段,使黏膜表面的重要防御机制受到破坏;磷脂酶不仅能水解宿主细胞膜上的磷脂,还能将宿主体内的花生四烯酸转变为白三烯,后者通过中性粒细胞的聚集和血管通透性的增加损伤组织。Uu血清型与非淋菌性尿道炎(non-gonococcal urethritis,NGU)显著相关。早期的志愿者尿道支原体接种引起尿道炎的菌株是血清型5。近年来国外研究表明,在排除了沙眼衣原体(Ct)或Mg感染后,与男性NGU相关的Uu为生物2群(血清型2、4、5、8、9等),而生物1群(血清型1、3、6和14)与尿道炎不相关,可能是尿道正常定植的菌群。但也有研究发现无论是解脲脲原体还是细小脲原体,与尿道炎均无相关性,细小脲原体与阴道加特纳菌更易从14日内有过无保护阴道性交的无症状男性尿液中检出,提示这两种细菌可能是在阴道性交后,在男性尿道内的一过性定植。国内研究提示Uu生物2群在男性尿道的分离与高危性行为有关,但与尿道炎无相关性,在普通男性尿道内分离的Uu以生物1群为主。

Mh的膜蛋白P100和P50是Mh的两个主要黏附因子,Mh吸附于宿主细胞表面后,通过磷脂酶水解宿主细胞膜上的磷脂,并通过精氨酸酶分解精氨酸产生NH3,产生类似Uu的氨毒性作用。Mh易发生抗原变异而逃避宿主的免疫应答,也可能是致病机制之一。

Mg的致病性已得到广泛认可,但关于其致病机制的了解,目前主要对其黏附蛋白MgPa及其黏附细胞的过程进行了一些研究。研究发现Mg的很多特征与肺炎支原体相同,尤其是能借助本身的尖端突起黏附于宿主上皮细胞神经氨酸受体。黏附蛋白位于烧瓶状的尖端突起部位,用单克隆抗体分别覆盖MgPa的N端、C端和中间部分,继而让Mg与Hep-2(人喉癌细胞来源)细胞接触,发现C端的单克隆抗体能阻止Mg对细胞的黏附。对国外研究资料的分析发现,在1233例NGU中,Mg阳性率21.7%,1537例对照组Mg阳性率为6.0%。国内一项研究对性病门诊NGU病人、有高危性行为但无尿道炎对照组和健康体检组3组人群进行了Mg检测,3组人群间有非常显著性差异,在排除Ct感染及其他混杂因素后,Mg与NGU独立相关,Mg阳性使罹患NGU的危险性增加了5.5倍,提示Mg是NGU的病原菌。

临床症状

非淋菌性尿道炎和黏液脓性宫颈炎

潜伏期数天至数月,一般1~3周。男性患者主要表现为尿道口或尿道内的刺痒不适、刺痛或烧灼感,可伴程度不同的尿急、尿痛等症状。尿道口可有浆液性或黏液脓性分泌物,有时需经尿道按摩方能发现分泌物,晨起首次排尿或长时间不排尿,分泌物可结成痂膜封住尿道口(糊口现象),分泌物还常常污染内裤。体检时尿道口黏膜充血水肿。但也有相当多的患者无任何临床表现或症状不典型,尤其是女性患者,出现症状时主要是白带增多,阴道及外阴刺激瘙痒。宫颈充血、水肿,触之易出血,宫颈口可见黏液脓性分泌物。女性患者尿道炎症状也不明显,可表现为尿急、尿频、排尿困难,尿痛不明显或仅有轻微的刺痛或烧灼感。

Mh在男性尿道部位常见,但在NGU中似乎没有独立病原学作用。

即使经过有效的抗生素治疗,仍有20%~60%的急性NGU患者出现持续性或复发性尿道炎。Mg与持续性或复发性尿道炎这一问题应引起足够重视。

附睾炎和前列腺炎

关于支原体在附睾炎和前列腺炎中的作用仍有争议。有报告除从患者尿道检出Uu外,从发炎的附睾吸出物中分离出Uu,并且血清中特异性抗体高于初期的4倍。急性Uu尿道炎时,可能波及前列腺,患者比对照组更经常和更多分离到Uu。附睾炎常与NGU并存,临床表现多为单侧附睾疼痛、肿胀,有触痛,可伴阴囊水肿和全身发热。当炎症转为慢性时,附睾尾部有硬结,精索增粗,性生活过度和酗酒等诱因可导致急性发作。

大多数研究中没有发现Mh与附睾炎和各种慢性前列腺炎相关。

有研究发现,从慢性无菌性前列腺炎患者的前列腺活检组织中检出Mg的阳性率为4%,但Mg感染引起前列腺炎及附睾炎还需要更多的证据。

细菌性阴道病

细菌性阴道病患者和阴道菌群正常的女性阴道Mh的检出率有显著性差异,提示Mh是细菌性阴道病的病原体之一,而Uu和Mg在这两组女性间无显著性差异。细菌性阴道病的主要表现是阴道分泌物增多,有鱼腥样气味,一般不伴有外阴阴道疼痛、瘙痒或刺激症状。约50%的患者无自觉症状。体检见阴道口有分泌物流出,阴道壁炎症不明显,表面覆有稀薄、均匀一致的灰白色分泌物。

不育和不孕

有关于生殖道支原体影响精子发生的报告,如Uu能改变其细胞形态或出现不成熟的精子,阻碍精子运动。国内有人对不育组和正常对照组的男性取精液培养Uu,结果不育组Uu的阳性率为41.5%,明显高于生育组的13.6%;同时分析精液发现,Uu感染者的精子形态异常,活动力下降,认为Uu感染是造成男性不育的原因之一。此外,Uu能够直接影响精子和卵细胞的相互作用,即抑制其对卵细胞的穿透力。然而也有研究表明,在排除了Ct和Mg感染后,Uu与不育无关联。一项对234例不育者精液的研究发现,尽管Uu和Mh分离率高,但它们并没有对精子的特性(包括精子运动、密度和形态)起负面影响,不影响男性生育。

动物实验发现Mg可引起子宫内膜炎和输卵管炎,器官培养见Mg黏附于输卵管黏膜上皮细胞。在一项关于女性不孕与Mg的血清学研究中,56.8%的输卵管性不孕妇女Ct抗体阳性,22.0%的输卵管性不孕妇女MgPa抗体阳性,输卵管正常者MgPa抗体阳性率为6.3%,提示Mg可能独立于Ct之外引起输卵管的炎症,致输卵管瘢痕形成而导致不孕。

盆腔炎(PID)

PID为多种病原体引起的疾病,除Ct和淋球菌(Ng)外,Mg和Mh(可能不是Uu)是其原因之一。病例对照研究表明,PID组13%Mg阳性,对照组Mg为阴性,且排除了Ct,提示Mg与PID可能相关。大约有8%的输卵管炎患者从输卵管中可培养分离到Mh,从没有损害的患者中则分离不到,Mh也能从子宫内膜中分离到,而且在和Ct或Ng无关的PID患者中,Mh特异性抗体升高,也能说明Mh的作用。血清学研究、动物接种和输卵管培养接种都不支持Uu的病原学作用。

肾盂肾炎

Mh在下泌尿生殖道分离率很高,但在上泌尿道只有急性感染,常常在发生明显抗体反应时才分离到,大约5%急性肾盂肾炎病例归因于Mh,在认为Mh是病原体的病例中,50%易感因素是尿路阻闭或器械操作。

妊娠不良结局

国内有人探讨Mg感染与自然流产的关系,采用套式PCR方法检测Mg,标本取自54例自然流产者胚胎组织,另取40例人工流产胚胎组织标本作为对照。结果发现自然流产组Mg阳性9例,阳性率16.7%;对照组无Mg检出,两组比较有显著性差异,该作者认为自然流产与Mg感染有密切关系。但其他一些研究发现Mg感染似乎与妊娠不良结局无关联。有人对孕期在21~25周的孕妇取阴道分泌物,培养法检测Ct、Ng和阴道毛滴虫,PCR方法检测Mg。仅3.9%的孕妇Mg阳性,且自发早产率与Mg阴性者无差异。在另一项病例对照研究中,1014名孕妇宫颈拭子检测示Mg的携带率为6.2%,Mg感染与死胎、流产、早产及低体重儿无相关性。

绒膜羊膜炎

部分妇女子宫内膜有支原体定植,在妊娠16~20周时支原体可侵入羊膜囊。在行剖宫产时从子宫内膜和胎盘可以分离到支原体;孕妇有临床症状(发热、子宫触痛和有气味的阴道分泌物)及血清抗体反应时,可从羊水中分离到Mh。另外,Uu可持续在羊水中存在长达2个月伴有炎症反应,而无其他微生物,说明支原体可单独引起绒膜羊膜炎。

从胎盘分离到Uu明显伴有组织学的绒膜羊膜炎和脐带炎、死胎及围生期疾病。从胎盘分离的Uu和孕期及新生儿体重呈负相关。也有胎盘Uu感染和孕妇早产的报告。

流产后热和产后热

50%流产后发热的妇女可检测到Mh抗体,高于流产后无发热的妇女(14%),而且从部分流产后发热患者血中可分离到Mh,而从不发热的患者中分离不到此种微生物。8%产后热妇女的血中可分离到Mh,并可检测到Mh抗体。所以Mh可能是某些流产及产后发热的原因。此种发热体温不很高,未经适当抗生素治疗也能恢复。

诊断及鉴别

根据非婚性接触史、潜伏期长短、症状和体征、分泌物涂片在1000倍显微镜下每个视野平均中性粒细胞≥5,同时排除淋球菌感染,可以初步诊断为NGU。在进一步排除沙眼衣原体感染,找到支原体感染的证据,即可诊断本病。

检测生殖道支原体的实验室方法包括微生物学、血清学、免疫学和分子生物学等。为检测支原体可从患者尿道、宫颈和阴道分泌物取材,以及从流产和死产的胎儿周围液体或器官取材。

支原体培养一般用液体培养基,很敏感,通过观察培养基中指示剂颜色变化判断有无支原体生长,Uu和Mh均可通过培养基进行分离,但Mg需培养数周且分离培养极为困难,因此诊断这一支原体应用PCR法。PCR法具有高度特异性和敏感性,而且快速和简便,但遗憾的是目前尚无商品化试剂。实时定量PCR法除能检测Mg外,还可监测治疗效果。

由于支原体无细胞壁,缺少足够强的抗原决定簇,抗体形成不够明显。应当指出,只有肺炎支原体其病原性活跃,引起的疾病宿主能产生特异性抗体,用血清法诊断有价值。而Mg、Mh、Uu免疫原性弱,确定其特异性抗体不是很适宜,分析血清学结果困难。

治疗

首先对怀疑支原体有致病意义的感染者(男性尿道炎、女性盆腔炎、新生儿脑膜炎)作出诊断评价,Mh和Uu培养阳性,特别是不存在其他微生物时可以作为治疗依据。某些疾病,如盆腔炎,患病部位取材不易,以及在一些地区没有支原体诊断条件,可以进行经验性治疗。

支原体对磺胺类、甲氧苄氨嘧啶(TMP)、利福平和所有作用为抑制细胞壁合成的抗生素耐药,可用于治疗支原体感染的抗生素包括四环素类、大环内酯类、喹诺酮类及其他一些抗生素。四环素类是治疗Uu和Mh的首选药物,多西环素和米诺环素的疗效优于四环素。

支原体对抗生素的耐药较为普遍。国内一地区报道生殖道分泌物支原体培养及其耐药率的结果:Uu和Mh对米诺环素的耐药率分别为13.1%和19.2%、大观霉素21.3%和42.3%、阿奇霉素32.8%和53.5%、司帕沙星39.3%和42.3%、多西环素8.9%和6.7%、四环素17.8%和17.8%,氟嗪酸17.8%和20.0%、红霉素48.9%和93.3%,原始霉素、交沙霉素无耐药。由此看来,支原体对抗生素的耐药,应引起重视。国内另一个研究分析了139个临床分离的耐药株,发现还有13.7%Mh株对多种抗生素耐药。

根据支原体的培养及药物敏感试验,寻求最敏感的药物。根据炎症过程、临床表现、微生物检测,排除其他原因的不育、妇产科疾病史和妊娠史等,一般疗程2周左右。常用药物:多西环素,第一次0.2g,以后每次0.1g,每日2次,10~14日;米诺环素,第一次0.2g,以后每次0.1g,每日2次,10~14日;交沙霉素,0.2g,每日4次,10~14日;红霉素,0.5g,每日4次,10~14日;阿奇霉素,1g,1次顿服,饭前1小时或饭后2小时服用;克林霉素,0.15~0.3g,每日3次,10~14日;环丙氟哌酸,每日0.52g,10~14天。由Mg引起的感染可能持续或反复,一些作者认为必须采用长疗程(>1个月)的四环素或大环内酯类药物治疗。

妊娠期间建议用红霉素或阿奇霉素,儿童(45千克以下)可用红霉素50mg/kg,每日分4次内服;或克林霉素,每日10~20mg/kg。

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