史蒂文斯-约翰逊综合征

1922年Stevens-Johnson首先报道该病,作为重症型多形红斑列入多形红斑病,皮肤出现大疱,有典型或不典型靶形损害和广泛的黏膜损害,伴有发热、内脏损害等全身症状。

本病好发于早春和冬季,以20~40岁年龄居多,但亦有统计以10~20岁年龄段居多,与多形红斑相比,更多见于儿童。男性多于女性(2:1),种族以高加索人种发病率高,年发病率为(1~3)/百万,死亡率为3%~15%。

病因及发病机制

尚未完全清楚,认为角质形成细胞的坏死与细胞介导的免疫反应有关。表皮内CD8+细胞、巨噬细胞以及真皮内CD4+细胞通过释放细胞因子、干扰素γ、肿瘤坏死因子α等引起皮肤炎症反应,损伤表皮,造成角质形成细胞凋亡。由药物引起的SJS尚与药物异常代谢有关,药物通过细胞色素P450系统改变了药物氧化途径,增加了有潜在毒性的代谢产物,若患者缺乏消除产物的能力,它可能作为半抗原物质结合表皮细胞表面的蛋白质,产生免疫反应,导致严重皮肤反应。也有认为本病为免疫复合物介导的免疫反应性疾病,抗原有药物、感染、恶性肿瘤等,部分病例原因不明。

  1. 药物:常见有青霉素类、磺胺类药、抗惊厥药物(苯妥英、苯巴比妥、卡马西平等)、非激素类抗炎剂(布洛芬、萘普生)、抗代谢药物(别嘌醇)、氨硫脲、保泰松、吡罗昔康(piroxicam)等。其次有乙酰水杨酸、芬布芬(fenbufen)、丙硫氧嘧啶、硝苯地平、维拉帕米(verapmil)、舍曲林(sertraline)、甲苯达唑(mebendazole)、甲硝唑、雷尼替丁、西咪替丁、氟西汀(fluoxetine)、环丙沙星、特比萘芬、制霉菌素、环磷酰胺、甲氨蝶呤、四环素、红霉素、拉莫三嗪(lamotrigine )及逆转录病毒抑制剂(nevirapine,abacavir)、可卡因等。
  2. 感染:病毒(单纯疱疹病毒、Epstein-Barr病毒、肠道病毒、HIV、科萨奇病毒、流感病毒、肝炎病毒、腮腺炎病毒)、细菌(溶血性链球菌、白喉杆菌、布鲁菌、分枝杆菌、土拉菌病、伤寒沙门菌)、支原体、衣原体、立克次体、真菌(球孢子菌、皮肤癣菌、组织胞质菌)、寄生虫(疟原虫、毛滴虫)感染等。
  3. 内脏疾病:癌肿、淋巴瘤等。
  4. 不明原因:25%~50%病例病因不明。

药物因素是发生本病的重要原因,尤其是卡马西平、别嘌醇等药物发生率高而且病情严重。临床上已注意到脑肿瘤患者在预防性应用苯妥英并接受全脑放射治疗时,在放射部位皮肤出现红斑、水肿,并迅速扩展至全身,形成重症型多形红斑,其中75%为Stevens-Johnson综合征。头颈部肿瘤患者服用胺磷汀(amifostine)后进行放射治疗时,亦发生相似情况。

在感染因素中,肺支原体感染受到关注。Tay等回顾了70例支原体性肺炎合并Stevens-Johonson综合征,多数为儿童及青年,男性略多于女性,应用支持疗法等均完全恢复。

临床症状

前驱症状:为非特异性上呼吸道感染,伴有发热、咽痛、畏寒、头痛、关节痛、呕吐、腹泻和无力。皮肤黏膜损害突然出现,皮疹多形性,有红斑、丘疹、风团、水疱、大疱和紫癜。红斑扩大后,中央有水疱或紫癜,形成典型或不典型的靶形损害,红斑可相互融合成片,有多数紫癜。水疱破裂后形成糜烂、渗出、结痂,虽可出现风团,但不痒。皮损分布于身体任何部位,除发生在掌、跖、手背、四肢伸侧外,常累及躯干和面部。

黏膜损害广泛而严重,除累及口腔、眼、肛周和外阴部外,还可累及鼻、咽喉部黏膜以及呼吸道、消化道、泌尿生殖道黏膜。口腔黏膜损害最常见,黏膜充血、肿胀、大疱、出血、糜烂、溃疡和坏死,口唇结血痂,张口困难,影响进食。眼部球结合膜充血、水肿、化脓性球结合膜炎、球结合膜粘连、角膜溃疡、脉络膜炎、全眼球炎,有畏光、流泪和疼痛,可引起失明。肛门、外生殖器黏膜大疱、糜烂、溃疡、出血、疼痛。泌尿道病变可引起排尿困难,消化道黏膜病变可引起消化道大出血,下呼吸道黏膜坏死脱落可引起呼吸道阻塞,致呼吸衰竭等严重并发症。

Stevens-Johnson综合征是一系统性疾病,除皮肤、黏膜病变外,可累及内脏,引起相应症状。肾损害时有血尿、蛋白尿,严重者发生肾小管坏死和肾衰竭;肝损害者氨基移换酶升高,亦可有淋巴结肿大、心动过速、低血压、癫痫发作和意识障碍等。

实验室检查:本病可出现淋巴细胞减少、嗜中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、血沉增快、氨基移换酶升高、血非蛋白氮升高等。

预后:轻症者2~3周痊愈,一般无后遗症,但眼症状严重者可有后遗症,甚至失明。严重的黏膜损害愈后留下瘢痕,可引起食管狭窄,肛门挛缩,阴道、尿道狭窄等后遗症。重症病例若有严重并发症,如呼吸衰竭、肾衰竭、败血症等,预后差。SJS死亡率为3%~15%。

组织病理

表皮水肿,海绵形成,细胞外移,个别角质形成细胞坏死,基底层细胞液化变性。真皮乳头有淋巴细胞围绕血管或沿着真表皮交界面浸润,使真表皮界面模糊。重症者真皮乳头显著水肿,形成表皮下水疱。免疫组化显示表皮内主要为CD8+细胞、巨噬细胞,真皮内主要为CD4+细胞浸润。直接免疫荧光检查,表皮内变性的角质形成细胞周围有IgM、C3沉着,并见C3沿真表皮交界部呈颗粒状沉着。

诊断及鉴别

本病有多形性皮疹和典型或不典型靶形损害,有广泛、严重的黏膜损害,以及发热、内脏损害等全身症状,诊断一般不难,但需与以下疾病鉴别。

  1. 葡萄球菌烫伤样皮肤综合征:为金黄色葡萄球菌感染,皮肤出现烫伤样外观,尼氏征阳性,无靶形损害,疱内容或皮肤分泌物细菌培养分离出金黄色葡萄球菌,抗生素治疗有效。
  2. 中毒性休克综合征:有细菌感染病灶或外伤创口,红斑以躯干部为主。泛发或弥漫性分布,有鳞屑剥脱,不出现形损害,有低血压,多脏器损害症状,从血液或脑脊液或从创伤处可分离出金黄色葡萄球菌或溶血性链球菌,选择敏感抗生素治疗有效。
  3. 川崎病:有发热、突然出现皮疹、黏膜疹,皮疹多形性,但无形损害,指、趾端红斑、肿胀、脱屑,口唇肿胀、皲裂、出血,有草莓状舌,眼双侧结合膜炎,锁骨上淋巴结肿大,可出现心脏症状,心动超声检查可发现冠状动脉瘤。
  4. 中毒性表皮坏死松解症(TEN):与SJS不同点在于皮损面积大小和病情严重程度,中毒性表皮坏死松解症较SJS更为严重,皮损呈烫伤样外观,表皮坏死脱落,皮损面积超过体表面积的30%,内脏损害更为严重。临床上可见到SJS发展为中毒性表皮坏死松解症,两者在过渡期可出现症状重叠(SJS/TEN),其皮损面积达到体表面积的10%~30%。

预防及治疗

预防:SJS应避免各种诱发因素,如不随意服用药物,尤其是有过同类药物过敏者,应避免再次使用。预防和治疗各种感染、根除恶性肿瘤等,以减少SJS发生。

(一)一般处理:病人诊断后,立即进行治疗,要求住单独病室,病室温度保持恒定,按烫伤病人护理。

(二)病因治疗:针对病因及时治疗,如为药物过敏,应立即停用可疑致敏药物等。

(三)支持疗法:支持疗法十分重要,及时补充水分、营养和多种维生素,补充足够的热量和蛋白质,保持水、电解质平衡,保持血液动力学稳定和呼吸道通畅。

(四)免疫球蛋白治疗:病情严重者静脉输注免疫球蛋白(IVIG)治疗,Prins等报道治疗12例SJS,平均剂量为0.6g/(kg·d),连用4天获得显著疗效,缩短了皮损愈合时间和提高了存活率。Lam等报道SJS儿童患者对糖皮质激素治疗效果不佳者,应用IVIG治疗有效。Viard等报道应用IVIG治疗10例中毒性表皮坏死松解症患者,在治疗24~48小时内病情得到控制,无死亡病例,取得良好效果。

(五)系统应用糖皮质激素治疗:尚有争议,有人认为系统应用激素可增加继发感染机会,延缓表皮愈合,以及糖尿病、高血压、消化道出血等激素副作用,因此认为是有害的。而主张应用者认为SJS为一种迅速发展的严重的系统性疾病,在早期及时应用激素可以控制病情发展和缓解症状,病情一旦得到控制后即可撤减激素,推荐短程治疗。

(六)抗感染治疗:有继发感染者根据药敏情况,选择敏感抗生素治疗。

(七)其他治疗:应用环孢素、环磷酰胺、沙利度胺等药物治疗以及血浆置换等,Wolkenstein等报道在应用沙利度胺治疗中毒性表皮坏死松解症的对比研究中,发现治疗组死亡率比安慰剂组高,认为是药物毒性作用所致。

(八)局部治疗

  1. 皮损:皮损局部应用保护剂、缓和消炎剂如炉甘石洗剂、氧化锌油剂、硅油霜、糖皮质激素软膏等,肿胀、糜烂、渗出液时用生理盐水冷湿敷。
  2. 黏膜:口腔黏膜用含漱液漱口,保持口腔清洁,糜烂、溃疡疼痛妨碍进食时,外涂黏膜麻醉剂或喷雾剂,缓解疼痛。眼部损害要及早请眼科专家会诊,积极采取措施,防止产生眼部后遗症。肛门、外生殖器病变要保持局部清洁,可外用0.05%氯己定(洗必泰)液清洁,继发感染时及时外用抗生素。对咽、喉、呼吸道黏膜病变和消化道黏膜病变,要请有关科室会诊,共同治疗和预防合并症和后遗症。