吸食冰毒(甲基苯丙胺)的不良反应、长期滥用的后果

长期滥用甲基苯丙胺最主要的后果是成瘾,这点将在后面有专门述及。大量关于甲基苯丙胺的长期研究表明,长期滥用甲基苯丙胺( MA)导致的脑损伤包括认知和运动中枢等多种神经细胞,损害程度严重,成瘾者出现认知功能如判断力、注意力、记忆力的损害,且这种损伤基本上是永久性的。MA长期滥用还可导致心、肾功能紊乱;易激惹,出现暴力行为;营养不良,体重下降;长期失眠,类精神分裂症样表现;对疾病抵抗能力低,肝脏损伤;帕金森综合征,脑卒中,早死等。现就甲基苯丙胺致DA神经元毒性的机制及长期滥用的后果分述如下:

甲基苯丙胺致DA能神经元毒性的机制

通过谷氨酸介导的兴奋性毒性

Fleckenstein等研究证实,MA可通过促使DA的异常释放而增加细胞外谷氨酸浓度。谷氨酸是一种兴奋性氨基酸,可以激活NMDA受体,导致神经元高度兴奋,引起神经毒性。NMDA受体的激活,可引起缓慢持续的Ca2 +内流,增加细胞内Ca2 +水平。细胞内Ca2 +水平的增高反过来又促进谷氨酸的释放,进一步激活NMDA受体,使得细胞内Ca2 +水平持续升高,破坏细胞内Ca2 +稳态。NMDA受体拮抗剂MK801,能减轻MA的神经毒性,抑制谷氨酸的释放。Fleckenstein等还证实,MA对多巴胺能神经毒性与NO和过氧亚硝酸酯的产生密切相关:①MA给药的大鼠,其纹状体过氧亚硝酸酯和3-硝基酪氨酸的浓度升高;②NOS抑制剂能减轻MA对DA能神经毒性,而对高热没有影响;③中枢NOS基因敲除小鼠能够减轻MA对多巴胺能神经毒性。此外,代谢性谷氨酸受体( mGlu5)与NMDA受体一样,也是兴奋性氨基酸受体,它的活化同样可以引起多巴胺能神经的毒性。

胶质细胞活化、氧化应激和细胞因子的形成

MA在中枢神经系统能产生大量的氧化产物,形成的途径:①神经元胞浆内DA自身氧化,活性氧和活性氮形成;②MA促使纹状体内谷氨酸的释放,谷氨酸受体活化,线粒体功能障碍,NO产物形成;③D1受体激活,NO合酶表达增加,提高NO和其他反应产物的形成;④胶质细胞活化产生氧自由基、TNF-α和IL-β等产物;⑤MA直接抑制线粒体的功能,促使氧化产物的形成。对给予抗氧化剂/自由基的清除剂和超氧化物歧化酶转基因小鼠进行氧化产物量测定的研究表明,氧化产物的形成是MA对DA能神经产生持续毒性的重要因素,TNF-α和IL-β等细胞因子在MA导致DA能神经毒性中可能起重要作用。

其他机制

线粒体是进行三羧酸循环和产生ATP的场所,ATP是维持细胞生理功能必不可缺的能量。MA属于阳离子脂溶性分子,很容易进入线粒体,且潴留在线粒体中。正电荷在线粒体嵴的增多最终导致电子传递链( ETC)电化学梯度的消失。ETC电化学梯度可以影响ATP酶的活性和线粒体膜的完整性。给予三羧酸循环的底物能稀释MA导致的多巴胺能神经毒性,三羧酸循环抑制剂(丙二酸)能加剧MA导致的多巴胺能神经毒性。上述研究表明,线粒体功能异常是MA产生神经毒性的重要机制之一。

有研究证实,MA的神经毒性是MA引起高热的结果,高热影响神经递质的释放、神经细胞的pH值、三羧酸循环和氧的消耗等方面,这些都可能是MA神经毒性的结果。但在使用阻止高热发生的药物,如DA合成抑制剂(α-甲基-p-酪氨酸),D1受体拮抗剂( SCH23390)和D2受体拮抗剂(依替必利)同样可以观察到MA对多巴胺能神经毒性。有研究证实,MA诱发神经细胞凋亡是MA对多巴胺能神经毒性作用的机制之一,跟线粒体功能紊乱诱发caspases级联反应和凋亡基因有关。MA也可以介导线粒体Cyt C释放到胞浆,并结合凋亡蛋白酶激活caspases介导的线粒体凋亡途径。

总之,MA的急性、亚急性、慢性中毒的研究主要是进行动物实验,目前也开始利用基因工程学技术,但多为基础性研究。众多研究结果表明:多途径、多机制参与了MA对多巴胺能神经的毒性作用。随着研究的深入,从分子生物学和基因工程角度入手,更加系统的阐明这些机制的相互关系,可为防治MA滥用造成的中枢神经系统损伤提供依据,并为相关戒毒研究提供理论基础。

甲基苯丙胺成瘾致脑区结构与功能改变的研究

Vollm等人通过给志愿者静脉直接注射小剂量甲基苯丙胺来研究MA成瘾机制,发现MA可致眶额皮质中部、扣带回皮质前端、腹侧纹状体三个脑区出现激活。此外,受试者静脉给药后的兴奋程度与某些激活区存在相关性,其中扣带回皮质前端及腹侧纹状体的激活和精神兴奋存在一定程度的相关,而眶额皮质中部的激活则相对独立。有关MA的研究发现,长期MA滥用可致额叶中部灰质体积的下降,特别是眶额部及额叶前中部下降更为明显。

Sung等人发现MA成瘾者前额叶白质的神经生化代谢物N-乙酰天门冬氨酸( NAA)浓度和MA累积剂量呈负相关,而前额叶灰质NAA浓度和MA戒断时间呈正相关。Salo等人进一步研究发现短时间( 6个月以内)戒断的MA患者前扣带回NAA浓度低于长期戒断者( 1年以上)和正常人,而后两者间没有明显差异,认为这很可能和前扣带回神经功能有关,而这些异常是否与MA戒断后复吸存在联系有待进一步研究。

Alicata等人对30例MA成瘾者额叶白质和基底节区进行研究发现,成瘾者右侧额叶白质各向异性系数减小,推断长期滥用MA可致该区神经轴突的损伤,而且第一次用药年龄较早、日平均用药剂量较大的成瘾者会导致左侧尾状核和壳核髓鞘损伤。

传统神经生物学对MA成瘾机制的探索在药物治疗MA成瘾上取得一定成效,但与成瘾有关的神经递质和脑区之间相互作用和联系的研究则相对缺乏。随着功能神经影像学的发展,未来有关药物成瘾机制的研究可能侧重于综合运用神经生物学的研究方法与功能影像学方法。此外,利用功能影像技术对MA成瘾者脑结构的分析有助于发现脑灰、白质和神经纤维结构异常的脑区,分析该异常脑区在毒品成瘾中所起到的作用以及该脑区与正常脑结构的功能关系,可进一步确定外科手术切除或毁损的范围,从而达到精确切除病灶及治疗MA成瘾的目的。

甲基苯丙胺长期滥用的后果

类帕金森病样症状

相当多的甲基苯丙胺长期成瘾者都会出现这些症状,表现为类似帕金森综合征的双上肢细微震颤,多出现在无意识状态下,可用意识控制,但不持久。有的患者出现不自主咬牙,呈发作性,一天之内可以出现多次,在停止用药后出现较多。有的患者出现头颈部不自主摆动,发作频率、强度与咬牙相似。

以上症状的出现与甲基苯丙胺对纹状体的损害有关。动物实验表明,甲基苯丙胺滥用会损害多巴胺神经元,但当停止使用甲基苯丙胺18个月后,多巴胺功能基本恢复。人脑成像研究发现,长期滥用甲基苯丙胺者,在停药后至少3年时间里,含有多巴胺的脑细胞的神经末梢仍持续受到损害,与帕金森病引起的损害相似,只是没有那么广泛,临床表现为行动缓慢、颤抖、姿势不稳和特殊的步态。其中枢损伤机制主要有三个方面:①多巴胺的氧化损伤机制;②线粒体功能紊乱;③谷氨酸的兴奋性毒性,主要与囊泡膜谷氨酸转运体1 ( VGLUT1)和质膜型谷氨酸转运体1 ( GLT1)有关,研究表明,MA给药组大鼠刻板行为明显增加,尼氏小体显著减少,纹状体GLT1和VGLUT1的表达增加分别为23. 1%和66. 1%,头孢曲松对此有效。这种损伤到年老以后,可能会发展成帕金森病。纹状体DA神经细胞的损伤会引起严重的运动疾病,包括迟发性运动障碍、亨廷顿病和舞蹈病。

记忆力、认知功能和做决定能力的损伤

现有证据已经发现,长期使用甲基苯丙胺可以损害人的记忆力、认知功能和做决定能力,表现为工作记忆或即时记忆能力下降,注意力不集中或集中不持久;表达能力下降,患者自觉不能清晰、有条理的诉说某事,他人的感觉是此人说话无条理、反反复复、说不清楚,即赘述;还有的患者主诉自己做决定的能力下降,不能做出决定或不能很快做出决定。

在细胞培养研究中,已证实甲基苯丙胺处理的大鼠脑细胞,可引起细胞凋亡方式的细胞死亡,如DNA裂成碎片和细胞体崩解。在缺乏促进或抑制程序性细胞死亡的特异基因的遗传工程的小鼠研究中,也证明至少部分甲基苯丙胺引起的神经损伤是由激活调控细胞凋亡的分子机制引起的。甲基苯丙胺在动物引起广泛的细胞凋亡与其引起DNA裂成碎片和纹状体、海马和额叶皮质神经细胞体的丧失有关。研究进一步表明,甲基苯丙胺的毒性比以前认识的要大得多,它不仅破坏多巴胺神经细胞,而且还在其他脑通路中杀伤产生其他神经递质的传导神经细胞。

对20例甲基苯丙胺成瘾者的研究显示,9个CalCAP测验均一致显示甲基苯丙胺成瘾者反应时间较慢,在要求工作记忆、即时记忆和思想集中等方面尤其如此。对甲基苯丙胺长期成瘾者进行的脑成像研究也支持滥用甲基苯丙胺可导致大脑细胞死亡的结论。研究已经证实,海马和额叶皮质细胞的损伤、丧失将导致记忆力、认知功能和做决定能力的损伤。

生活懒散,上进心、责任感下降,社会性退缩

有许多长期滥用甲基苯丙胺的患者及家属反映,长期滥用甲基苯丙胺后患者的个性有明显改变,表现为不思进取,生活懒散,不想从事社会工作,对于社交也持逃避态度,对于家人的健康、子女的学业也不关心,不喜欢干家务,喜欢一个人待在家中什么也不干,就看电视,个人的仪表也不再注重,个人的兴趣、爱好越来越少。出现以上症状的部分原因是冰毒长期滥用对前额叶皮质的损伤,部分原因是长期吸毒以后心理行为的改变。

其他

长期成瘾者大多会出现精神病性症状,包括妄想、幻觉,表现为猜疑,怀疑伴侣不忠诚,有的怀疑他人的说话、行为与他有关,警觉性提高,以嫉妒妄想最常见。有的出现攻击或暴力行为,易激惹,焦虑和心境障碍。在躯体方面,长期成瘾者大多伴有高血压、心动过速、脑卒中,有的出现皮肤损伤,表现为全身多部位密集的小红疹,可能系皮肤痤疮,据称为不纯之冰毒含有的少量六氯二英之故。有的出现消耗性疾病,表现为体重减轻、营养不良。多数人会出现严重的牙齿问题、口腔溃疡,也与不纯的中间产物有关。有的则会因各种原因导致死亡。

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