服用摇头丸(MDMA型)的不良反应、长期滥用的后果

MDMA与其他苯丙胺类物质一样具有苯环结构,类似兴奋剂苯丙胺和致幻剂苯乙胺,长期使用可导致5-HT长期和很可能是不可逆的耗竭。动物研究发现: MDMA可选择性损害脑5-HT神经元,能使动物局部脑区5-HT和5-HIAA出现持续下降; 5-HT合成酶-色胺酸羟化酶活性随用药剂量的增加而下降;细胞膜5-HT转运蛋白缺失;海马和额叶皮质是对MDMA所致5-HT耗竭最敏感的部位。Fisher发现,动物给予4天的MDMA后,其所导致的5-HT神经毒性可持续1年以上。在人体,应用CMc5652作为5-HT转运蛋白配体后进行正电子发射断层扫描( PET),发现MDMA成瘾者5-HT配体结合较对照组明显下降,且与既往MDMA使用量呈正相关,在狒狒中亦有类似发现。某些脑影像学证据显示MDMA对海马及部分基底核有选择性损害,形态学上可引起5-HT神经末梢损害,而对DA系统影响程度很小。另外,MDMA成瘾者血清催乳素和可的松分泌反应明显下降亦间接证明其对5-HT系统的影响。已有某些研究试图探讨长期服用MDMA后体内的神经化学变化。Mdann等研究了58例患者,经两周清洗期,结果发现MDMA成瘾者的脑脊液中5-HT的主要代谢产物水平下降,而DA的主要代谢产物高香草酸( HVA)和NE的主要代谢产物3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇( MHPG)与对照组无差异,但Peyontka等( 1990)未能发现5-HIAA的这种变化,差异的原因可能与滥用程度、药物种类、精神状况和食物等因素的干扰有关。

应用一系列不同的试验方法研究表明: MDMA、MDA、MDEA能使神经元出现形态改变,5-HT免疫反应神经轴突数目有特征性减少,尽管许多研究者未发现MDMA会影响5-HT神经细胞体,而Simantov等应用人5-HT细胞链作研究发现MDMA通过诱导DNA分裂而在细胞产生凋亡反应。

不同的研究者分别应用不同种类的动物、剂量、给药方式和给药频率试图去澄清MDMA潜在的神经毒性。然而,用动物试验研究结果推测人类滥用情况有很大争议,原因是,动物试验每公斤体重所摄入的药物量往往是人类MDMA成瘾者药物摄入量的数倍甚至数十倍。当然,也有研究者认为啮齿动物的代谢率亦明显高于人类。尽管人类作为娱乐用药的剂量远不及动物试验所用的剂量大,但这类药物对人类的神经毒性是确定的。

动物试验中发现,环境温度是增加神经毒性的重要因素,而体温亦是一重要因素,用药物阻断5-HT能防止MDMA所致的高热,而娱乐性使用MDMA后的疯狂运动是增加神经、心血管毒性的重要因素之一。MDMA的神经毒性是否具有累积性,报道不多,Ricuarte等根据动物试验研究认为:这些药物所导致的5-HT神经元死亡在早期并不表现出临床症状,直到后期,当5-HT神经元死亡达到一定比例才表现出临床症状。正如帕金森病,需要80%以上的DA神经元受损才表现出症状。当然,这一观点尚需证实。

MDMA能导致成瘾者认知损伤,特别是在言语记忆方面。动物实验表明MDMA对认知的影响与实验动物的种类、药物的剂量有关。给鼠持续高剂量的MDMA后,在一系列空间记忆测验中未发现明显缺陷,而非人类的灵长类动物则易于引起认知功能的减退。Bolla发现成瘾者有视觉记忆缺损,且这种缺损与脑脊液中5-羟吲哚乙酸( 5-HIAA)浓度的降低呈正相关。急性给予低剂量的MDMA,可使动物出现对时间估计,学习和动机方面的缺陷,而对短期的注意和记忆无影响。最近的动物实验表明,即使是短期使用2~3倍的平均黑市剂量也可引起长期和很可能是不可逆的对脑5-HT系统的损伤。在大白鼠实验中,MDMA能大量破坏5-HT神经元。一般认为,神经毒性作用不是MDMA本身引起的,而是MDMA体内代谢物的作用所致。

研究发现,在学习和记忆试验中MDMA成瘾者得分远不及未成瘾者高,且滥用剂量越大,这种作用就越明显,造成的后果可能会长期存在。有人将处于发育阶段的鼠胚胎(此时与人类出生前3个月脑发育阶段相当)暴露于MDMA,发现小鼠出现学习缺陷,学习新鲜事物的速度受到影响,这种现象一直持续到成年期,且缺陷的严重程度与滥用剂量呈正相关。

对一批成年灵长类动物所做的研究结果提示,MDMA可造成脑长时程损伤。研究人员发现暴露于MDMA可使释放5-HT的脑细胞受到损伤,在灵长类这种损伤持续至少7年。动物研究还发现,MDMA可造成脑部范围广泛的病理损害,并持续相当长的时间,目前尚不知这种损伤是否可逆。研究人员还发现在最少已有两周未用MDMA的成瘾者中出现语言和视觉记忆障碍,这种障碍与滥用剂量有关,即滥用剂量愈大,损伤愈严重。英国和德国的研究人员发现MDMA成瘾者,甚至是已经至少6个月未再用药的个体在做某些记忆学习试验时其成绩与未用者比较相距甚远。研究还发现MDMA滥用也与某些心理问题如焦虑、抑郁有关,不管是单次还是长期使用,MDMA可引起一系列的精神症状,包括病程长短不一的偏执样精神病、持续的焦虑、抑郁或惊恐障碍。Cohen认为,MDMA 对5-HT系统的影响可能触发5-HT神经递质的异常而成为各种精神病理异常(尤其是抑郁)的原因。

在记忆试验中,MDMA现用者表现不及未用者,平均已有2年未用MDMA的曾用者记忆表现最差,曾用者这种表现的原因尚难确定。研究人员认为其中一个原因是这些人用药后产生特别严重的不良反应,因而停止用药。但研究人员认为在生物标记物(血色氨酸水平)、功能缺陷(记忆测验表现不佳)以及这些人在停药前用药总量和用药期限之间存在着明显关联。

英国研究人员观察了MDMA滥用对机体利用色氨酸的影响,后者是可阻断5-HT作用的一种氨基酸,研究人员发现现用者和曾用者血中色氨酸水平高出从未成瘾者,其水平与滥用的剂量呈正相关,之后研究人员让参加者饮用含大量色氨酸以及全部其他必需的氨基酸酒,5小时后发现曾成瘾者血中此种氨基酸水平远远高出未用者和现用者,提示MDMA可破坏脑利用色氨酸合成5-HT。

最近的研究表明,MDMA还会损伤肝细胞。另外,MDMA的毒性几乎比其他致幻剂都强,即使是中等剂量的MDMA也会产生严重的体温升高、心血管功能障碍、黄疸及惊厥。可能的机制包括:

  1. 部分患者( 5%~9%)缺乏细胞色素P450酶,影响药物的氧化降解;
  2. 免疫调节机制;
  3. 药物的直接毒性作用(量效关系) ;
  4. 药物所致的高热加重肝损害。

也有大量服用MDMA后死亡的报告,在猴的实验中,静注20μg/kg,有一半的实验动物死亡。早在20世纪50年代,美国部队进行了一项评估AMPH同类物的致死率的研究,但其结果在20年后才被Haydman等报道出来。其中MDA的毒性最大。对狗和猴子,静脉注射的半数致死量( LD50)是6~7mg/kg;鼠类:往颅内注射MDA的LD50为27mg/ kg,MDMA为49mg/kg。Simpson等比较了MDA和副甲氧基苯丙胺( PMA)对鼠类的LD50,发现往静脉或脑室注射,两者的LD50大致相当,口服时则MDA的LD50较低。Davis等的研究支持上述结果,他们还指出,MDMA的LD50仅10倍于其有效剂量,而LSD的LD50则是100倍于其有效剂量。非人类的灵长类动物似乎较啮齿类动物更为敏感,但尚无致死率的研究。由于MDMA、MDA等的血液浓度和致死剂量缺乏明确的关系,要在人类确立一个可比较的LD50则很困难。

摇头丸滥用也会对免疫系统产生不良影响。一项持续5年的研究表明,MDMA对免疫系统产生抑制作用,它抑制中性粒细胞的吞噬作用,抑制促炎因子TNF-A、IL-1B的产生,促进免疫抑制因子IL-18的生成。另外,MDMA还使外周血中白细胞数目,特别是CD4细胞下降,使有丝分裂原刺激出现的T细胞增殖减少,减缓T细胞的分化速度。MDMA并不直接作用于免疫细胞,而是通过影响调节免疫的细胞因子来发挥作用。对12位喜欢在娱乐时服用摇头丸的男性的临床研究表明,短时间地使用MDMA可以降低T细胞水平,减小白细胞对有丝分裂原刺激的反应,产生与糖皮质激素类似的作用; MDMA使细胞因子TGF-B、IL-10水平升高,IL-2水平下降。预先服用5-HT抑制剂帕罗西汀可以减小MDMA的作用效果。实验结果提示,MDMA对免疫系统的作用机制与其通过调节5-HT释放进而影响神经内分泌系统有关。MDMA促使人体内IL-10水平升高,IL-10抑制IL-2的产生,从而抑制了内源性C干扰素的产生,抑制B细胞的活化,减少抗体的产生。联合使用MDMA和大麻可以引起IL-2降低,TGF-β1升高,淋巴细胞总数、CD4细胞、NK细胞数下降,引起细胞免疫功能紊乱,成瘾者发生一般性感染的概率增加,使用MDMA所致持续兴奋的应激通常会造成免疫功能的抑制,甚至功能障碍。

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