苯丙胺的耐受性和依赖性

苯丙胺及其衍生物都会形成耐受性。耐受性主要表现在对于欣快感、厌食、体温升高、升血压作用和促进去甲肾上腺素( NE)释放的作用上。多次用药后欣快感和厌食维持的时间及强度都会明显下降,提高剂量只能暂时增强这些作用,但很快再度降低。

苯丙胺的心血管系统、神经系统和胃肠道作用也可形成耐受。比如静脉注射超过1000mg苯丙胺对于已成瘾者只会引起偶尔的躯体不适感,而对于初次用药者100mg即可因心律失常致死。目前认为耐受产生的原因并非仅仅由于代谢的增加,也有发生在细胞水平的耐受。可能是由于长期用药后导致突触前递质的耗竭,当兴奋传导到突触时再没有足够的递质释放到突触间隙并作用到突触后膜,这种神经递质的缺陷导致对依靠这些递质发挥作用的那些功能的耐受,突触前多巴胺释放不足也引起欣快感下降和肢体活动减少。

接受苯丙胺治疗的嗜睡症和儿童注意障碍的患者,长期用药后服用原有剂量仍然有效,这一点说明苯丙胺的振奋作用和抗睡眠作用不易形成耐受。

与耐受性相反,苯丙胺的有些药理作用的敏感性会随用药时间延长而有所增加,比如中毒性精神病会在用药后几星期或数月后才出现,但当再次滥用后精神障碍的阈值会明显降低,时间明显缩短。

苯丙胺与类似的拟交感神经药物间存在交叉耐受,如苯丙胺的抑制食欲作用与可卡因存在交叉耐受。

动物实验证明,苯丙胺可以在多种实验程序的控制下,使大鼠、小鼠、恒河猴、狗等多种动物形成自身给药行为。目前认为中枢多巴胺系统是形成心理依赖的关键因素,其他递质系统如5-HT、Ach、GABA等都可能参与调节。

尽管对兴奋剂是否形成躯体依赖仍有争论,但戒断症状在即使少量短期使用后也会出现,其表现与中毒症状相反:抑郁情绪、行动缓慢、动作仔细、刻板动作、疲乏无力、嗜睡或多梦、饥饿感和再次使用兴奋剂的渴求。有学者认为这些症状并非由于形成了躯体依赖所致,而是由于滥用期间经长期消耗后而出现的伴随症状。

虽然戒断症状本身不会有生命危险,但停药后出现的严重抑郁情绪会导致自杀行为,并且这种抑郁情绪会持续数周或更长。

戒断反应的机制可能是由于突触前神经递质耗竭使得突触后膜受体上的受点代偿性增加,以补偿递质的减少,从而导致突触后膜的超敏状态。这种突触后膜超敏状态是长期用药后戒断时情绪变化和刻板动作的基础。突触后膜的去神经超敏现象可能发生在尾状核,类似于对抗精神病药物所引起的迟发性运动障碍的解释。迟发性运动障碍是由于长期突触后膜多巴胺受体阻断所引起。

戒断症状需要长时间才能恢复,这一过程可能为数周、数月,甚至数年。情绪不稳定、记忆缺失和混乱、感知觉障碍和偏执观念等可能会持续数年甚至终生。

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