抗麻风病治疗药物(氨苯砜、氯法齐明、沙利度胺)

氨苯砜(DDS)

氨苯砜(diaminodiphenyl  sulfona,DDS)

药理特性:除应用其抑菌和杀菌作用治疗麻风外,具有明显的抗炎作用。DDS的抗炎作用可能与以下机制有关:

  1. 抑制溶酶体酶活性,干扰髓过氧化物酶-H2O2-卤化物介导的细胞溶解系统;
  2. 抑制多形核白细胞产生5-脂氧合酶,从而抑制其产物的趋化作用和对组织的炎症损伤;
  3. 抑制酵母多糖介导的中性粒细胞呼吸暴发(respiratory burst)所引起的组织损伤;
  4. 抑制白三烯B4的黏合,从而抑制中性粒细胞的趋化性;
  5. 抑制嗜中性粒细胞黏附功能;
  6. 抑制嗜酸性粒细胞的髓过氧化物酶,从而对嗜酸性粒细胞介导的皮肤病,如嗜酸性粒细胞性蜂窝织炎有效。

药代动力学:单剂量服用2-8小时后达血药峰浓度。半衰期为10-50小时,平均约30小时,体内滞留时间长可能与存在肠肝循环有关。DDS吸收后广泛分布于全身各器官,以肝、肾、皮肤与肌肉中最多。

药物的相互作用:能够增加DDS血药浓度的药物有:甲氧苄啶、丙磺舒、乙胺嘧啶。可降低其血药浓度的药物有:对氨基苯甲酸、利福平和活性炭。与磺胺类和羟氯喹合用可加重溶血。

适应证:除麻风以外,文献报道还有以下适应证。

  1. 疗效确切的适应证:疱疹样皮炎、线状IgA大疱性皮病、SLE的大疱性皮损、持久性隆起性红斑。
  2. 治疗有效或需与其他药物联合治疗的适应证:嗜中性皮病(包括坏疽性脓皮病、白塞病及阿弗他口炎)、各种血管炎、自身免疫性大疱性疾病、无菌性脓疱性皮肤病。
  3. 治疗有效或需与其他药物联合治疗的病种:SCLE、DLE口腔溃疡、颜面播散性粟粒狼疮、环状肉芽肿、聚合性痤疮、皮肤淀粉样变、家族性良性慢性天疱疮、糜烂性扁平苔藓、种痘样水疱病、嗜酸性筋膜炎、嗜酸性粒细胞增多性皮炎、嗜酸性粒细胞性蜂窝织炎、黏液性脱发、复发性多软骨炎、结节病、Kaposi肉瘤、蜘蛛咬伤、a-1抗胰蛋白酶缺陷小叶性脂膜炎、放线菌病性足菌肿。

剂量及用法:治疗麻风以外的其他皮肤病,因病种不同而剂量和疗程长短不一,通常剂量为25 mg,每日3次。由于服用DDS有蓄积作用,在治疗需较长疗程时,提倡服6日,停1日,每服用10周停用2周,以减少不良反应的发生率。

不良反应及其处理

  1. 溶血型贫血:轻症贫血者可不必停药,给予维生素B12和铁制剂治疗。有报道,在服用DDS前1小时或同时服用西咪替丁,可有效减少DDS所致的高铁血红蛋白血症及溶血反应。
  2. 高铁血红蛋白血症:见于误服或大剂量服用者。按亚甲蓝1~2 mg/kg,静脉注射或滴注有助于迅速缓解高铁血红蛋白血症。可给予催吐、洗胃、导泻、吸氧。有报道,口服维生素E可减少常规剂量DDS所致的高铁血红蛋白血症。
  3. 药疹:发生率约为1%-3%。潜伏期约5-6周,故有“五周氨苯砜皮炎”之称。对DDS具有超敏反应者,可发生“氨苯砜综合征”。出现“氨苯砜综合征”时,应立即停用DDS,尽快给予大剂量或冲击剂量糖皮质激素治疗,同时给予输液、输血、保肝等治疗。
  4. 粒细胞减少症:发生率为0.2%-0.4%。为慎重起见,当白细胞总数低于4.0×109/L,应停止DDS治疗,给予糖皮质激素及升白细胞药物等治疗。
  5. 精神障碍:偶见于DDS服用量较大时,常在用药的6-10月内发生,出现严重精神症状时应停药,并给予氯丙嗪等镇静剂治疗。

注意事项

  1. 有以下情况者应禁用或慎用:对DDS高度过敏者,严重肝、肾、心肺功能障碍者,严重贫血及葡萄糖6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6-PD)缺陷者,白细胞低下者、对磺胺类药物过敏者。
  2. 服药前应掌握患者的重要脏器状况,服药期间应定期监测肝肾功能和血液常规的变化,及时给予相应处理。

氯法齐明(clofazimine)

化学名氯苯吩嗪。在人体的半衰期至少为70天。

药理特性:在体内外均有增强中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬作用。除抗菌作用外,还具有抗炎作用,其抗炎作用的机制尚不明了,可能与稳定溶酶体膜的作用有关。

适应证:除麻风、麻风反应和其他分支杆菌感染外,还可用于以下皮肤病的治疗:DLE、SCLE、泛发性脓疱型银屑病、掌跖脓疱病、坏疽性脓皮病、变应性血管炎、肉芽肿性唇炎、持久性色素异常性红斑、播散性环状肉芽肿、类脂质渐进性坏死,Sweet综合征、寻常性狼疮。

剂量与用法:治疗麻风和其他分支杆菌感染以外的其他皮肤病的剂量,因病种不同而剂量和疗程长短不一,通常成人剂量为每日0.1~0.3 g,大于5岁以上儿童,每日50-100 mg,可单次或分次给药。

不良反应及其处理

  1. 可逆性皮肤色素沉着是最主要的不良反应。一般在治疗2-4周后出现,6-12个月为最明显。眼结膜亦可产生棕褐色色素沉着,通常在出现治疗开始后的6个月左右。眼的变化是可逆的,不影响视力。色素沉着通常在停止治疗后6-12个月内可完全消退。
  2. 约70%的患者出现皮肤干燥和鱼鳞病样改变,冬季明显并伴有瘙痒症状。外用具有保湿作用的制剂有助于症状缓解。
  3. 消化道反应包括恶心、呕吐、食欲不振、便秘等。减少剂量,改为进食时服用或给予对症处理可减轻症状。
  4. 个别患者可发生头痛、眩晕、汗液和泪液分泌减少,罕见药疹、剥脱性皮炎。治疗期间,通常对肝肾功能、血液系统无明显不良影响。

注意事项:有严重肝肾功能障碍者、妊娠的前3个月及有严重消化道疾病患者应禁用。

沙利度胺(THD)

沙利度胺(thalidomide,THD),又称反应停,肽咪哌啶酮,是1953年合成的中枢镇静药。因致畸作用于1967年停止使用。由于其对许多难治性皮肤病有效,故而重新启用。

药理特性

  1. 中枢镇静作用:可降低实验动物活动性,诱导睡眠。它能增强巴比妥类的麻醉作用。能轻度增强杜冷丁和吗啡的镇痛作用。
  2. 抗炎作用:临床和试验研究表明,THD具有很强的抗炎活性。具有抑制中性粒细胞趋化、稳定溶酶体膜、抗组胺及抗5-羟色胺作用,抑制脂多糖诱导的多形核白细胞趋化及其跨内皮游走。近来研究表明,还可选择性抑制人单核细胞表达TNF-α,但不影响T细胞的TNF-α。
  3. 免疫调节:THD是一种强效的T细胞共刺激剂,其在治疗浓度即可向T细胞提供活化信号,促进IL-2介导的细胞增殖和IFN-γ表达,并与T细胞T受体复合物具有协同作用,其对CD8+细胞刺激作用较对CD4+T细胞明显。THD迄今为止一直被认为是温和的免疫抑制剂和免疫调节剂,其机制有待进一步深入研究。
  4. 抗血管生成作用:D'Amato等首先发现,THD能显著抑制碱性成纤维细胞诱导的角膜血管生长。因此他推断THD所致肢体畸形,有可能与其在胎儿肢芽形成过程中对血管生成抑制有关。近年发现,THD还可抑制血管内皮细胞增殖。
  5. 降低外周瘙痒刺激感觉,阻断瘙痒一搔抓的恶性循环。在体外可降低乙酰胆碱和组胺引起的豚鼠离体回肠收缩。

适应证

  1. 麻风性结节性红斑:THD对Ⅱ型麻风反应的结节性红斑效果良好,总有效率为99%。
  2. 红斑狼疮:THD治疗DLE效果良好,也适用于糖皮质激素及抗疟药治疗无效的病例,有效率90%。THD对SLE皮肤、关节症状有效,但对内脏改变几乎无效。
  3. 光化性痒疹和多形性日光疹:有较好疗效,对常规治疗无效的病例可以选用。成人剂量为100~200 mg/d,儿童50~100 mg/d。通常1-3周后出现疗效,但停药易反复,宜减量维持治疗。
  4. 结节性痒疹:治疗剂量为100-200 mg/d,要达到稳定效果一般需服药6个月。有报道,与小剂量糖皮质激素及雷公藤联合应用疗效显著,并可减少THD的剂量。
  5. 白塞病:THD对白塞病部分症状尤其是口腔、生殖器溃疡有效。用量为100-300 mg/d,一般在治疗1~3周内黏膜溃疡愈合,控制症状后剂量递减,一般疗程为15-60日。
  6. 复发性口疮及口生殖器溃疡:对各种复发性口疮和生殖器溃疡有良好疗效,有效率75%-100%,轻者100 mg/d,重者300 mg/d,4周后有半数患者明显缓解,一般在6周出现最大疗效,控制症状后以小剂量维持2个月,可抑制复发。
  7. 移植物抗宿主病(GVHD):适用于其他治疗无效的慢性轻、中度患者,剂量100-300 mg/d,最佳血药浓度为5-8 μg/mL。
  8. 迟发性皮肤卟啉症(PCT):Monastirli用THD治疗Ⅰ型PCT(8例),治疗时间为4周,第1周剂量为300 mg/d,以后3周为200 mg/d,所有患者治疗1周后,无新发水疱和大疱,治疗完成后2月原发水疱完全消失,皮肤脆性改善,色素沉着明显好转。所有患者尿中总卟啉排泄快速,显著下降,并于治疗期间达到正常水平。治疗16-18个月无复发。
  9. 瘙痒症:Silva用THD与安慰剂进行交替、双盲疗效观察,治疗29例难治性尿毒症瘙痒症,总有效率81%,认为THD是对其他药物治疗无效的顽固性瘙痒有效的药物。
  10. HIV感染并发阿弗他溃疡:THD可有效治疗HIV感染者的阿弗他溃疡,而不降低其免疫功能。有研究认为,THD在体外可增加角质形成细胞的移行和增殖,并认为这也许是它促进创口愈合原因之一。
  11. 其他:个案和零星报道治疗有效的疾病还有:特应性皮炎、带状疱疹后遗神经痛、系统性硬皮病、斑秃、多形性红斑、坏疽性脓疱皮病、增殖性脓皮病结节病、种痘样水疱病、糜烂性扁平苔藓、家族性慢性良性天疱疮、色素性荨麻疹、颜面播散性粟粒性狼疮及朗格罕斯细胞组织增生症等。

不良反应

严重的是致畸和多发性神经炎。这也是THD不能作为许多皮肤病首选治疗药物的原因。禁用于育龄女性。

一般不良反应包括头昏、嗜睡、便秘、视力模糊、食欲增加、口干、酒醉感、皮肤干燥等。症状一般很轻,停药后可很快恢复。偶见血细胞减少、血小板减少、中毒性表皮坏死松解症、剥脱性皮炎。

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