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遗传性高铁血红蛋白血症(隐性先天性高铁血红蛋白血症/RCM)

病理机制

人体内有多种代谢途径可将高铁血红蛋白还原为正常血红蛋白,最重要者为NADH依赖的高铁血红蛋白还原酶(NCb5R)系统,在此酶作用下,糖酵解产生的NADH先将电子转移给细胞色素b5,使其成为还原型。还原型细胞色素b5再直接与高铁血红蛋白作用,将Fe3+还原为Fe2+。RCM即为NCb5R遗传性缺陷所致。NCb5R在体内有两种存在形式:胞质可溶型和膜结合型。前者主要存在于红细胞,是红细胞高铁血红蛋白还原系统的主要成员,其活性占红细胞高铁血红蛋白总还原能力的2/3以上。膜结合型NCb5R广泛分布于组织细胞,参与多种生物化学过程,如脂肪酸代谢、胆固醇合成和药物生物转化。两种形式的NCb5R由同一个染色体单基因编码,胞质可溶型含275个氨基酸残基;膜结合型除含胞质可溶型的275个氨基酸残基外,氨基端还有一个由25个氨基酸残基组成的膜结合区。

NCb5R缺陷导致的RCM可分成二型:Ⅰ型又称单纯型,以发绀为主要临床表现,NCb5R活性降低仅限于红细胞,患者能应付较轻的体力劳动,寿命一般不受影响;Ⅱ型又称全身型,包括红细胞在内的全身细胞都存在NCb5R活性降低,临床上除发绀外,还伴有神经精神症状,患者一般在成年前夭折。目前研究表明,新生儿刚出生时红细胞NCb5R活性低于成人水平,一年内达到成人水平,但新生儿白细胞NCb5R活性与成人水平相近。这是新生儿更易发生TM的主要原因。我国学者应用改良的ELISA法观察到新生儿红细胞NCb5R含量明显低于成人水平,且含量低于成人水平的程度与NCb5R活性低于成人水平的程度相近。此证明NCb5R低含量是新生儿红细胞NCb5R活性低下的直接原因。

NCb5R编码基因已被克隆,编码NCb5R的基因位于22号染色体,全长31kb,含9个外显子和8个内含子。到目前为止,国内外共发现数十种NCb5R基因突变,均位于染色体结构基因上,未见基因调控区突变;大多数突变发生在外显子上,少数在内含子上;突变类型以点突变为主,少数为缺失性突变。值得指出的是,我国学者在这一研究领域取得重大成就,如在福建省2个RCM家系中发现NCb5R基因的第57位密码子存在CGG→CAG点突变(57Arg→Gln)。57Arg→Gln突变在中国患者中的发现,使其成为目前为止发现的唯一一种存在于不同国别和不同民族(中国和日本)RCM患者的突变类型。另外,还发现2种NCb5R基因新突变类型:NCb5R基因第72位及203位密码子分别存在CTC→CCC点突变(72Leu→Pro)及TGC→TAC点突变(203Cys→Tyr),并推测它们对维持NCb5R的空间结构有重要作用:72Leu →Pro突变破坏NCb5R的部分氢链结构,203Cys→Tyr突变使NCb5R仅有的4个Cys残基减为3个。以上3个突变序列均已在3个主要的国际基因数据库Genbank、EMBL和DDBJ收录。

NADH-黄递酶(硫锌酰胺脱氢酶)突变缺陷的遗传方式为常染色体隐性遗传。

分类

Ⅰ型:单纯红细胞缺陷型,患者出生后即有发绀,血中MetHb含量占Hb的8%~50%;可无任何自觉症状,能胜任一般体力劳动。红细胞中NCb5R酶活性减低。

Ⅱ型:又称全身型,缺陷存在于成纤维细胞和淋巴细胞-非红系细胞,伴有进行性脑病和精神发育迟缓,中枢神经系统脂肪酸链延长缺陷致髓鞘形成障碍、智力障碍及发育异常。

Ⅲ型:非红系细胞NADH-黄递酶缺陷,患者无神经系统症状。NADH-黄递酶缺陷杂合子一般无高铁血红蛋白血症,但与某些药物接触后发生高铁血红蛋白血症,出现严重发绀。

临床表现

临床上单纯红细胞型RCM于出生后即有发绀,由于MetHb为褐色,其发绀比一般缺氧性还原型Hb更为明显,皮肤呈青灰色或棕灰色,以口唇、黏膜和甲床处明显;一般无其他症状。因MetHb本身不携氧,并增加了Hb与氧的亲和性使氧离曲线左移,加重了组织缺氧,少数病例MetHb占Hb总量的40%或更高时感到心悸、气短甚至呼吸困难;无心肺疾病及杵状指;部分患者外周血红细胞及网织红细胞增多,骨髓红系增生;红细胞盐水脆性正常;红细胞寿命正常。全身型RCM除上述发绀症状外,尚有智力发育障碍及生长迟缓,多于生后3个月出现神经系统症状,本型患者预后不良,多数夭折。

诊断

初步诊断参见中毒性高铁血红蛋白血症。下述实验室检查有助于确诊本病:①RCM患者抗凝静脉血体外接触空气后,呈巧克力样棕褐色;②NCb5R活性测定:我国学者将NCb5R计算公式由[(△A575/min)×17]/A540修正为[(△A575/min)×16. 2]/A540,RCM患者NCb5R活性降低,常低于正常人的20%;③亚甲蓝能激活NCb5R活性,经注射亚甲蓝(或大剂量维生素C)后,RCM患者发绀可暂时消退;④基因分析对于变异型RCM的鉴定,以及全身型RCM的产前诊断和杂合子RCM的检出均有重要价值。

治疗

目前尚无根治RCM手段。平素RCM患者应避免服用氧化剂类药物。无症状者不需治疗。维生素C为一种还原酶,能直接将高铁血红蛋白还原为血红蛋白,为改善发绀,可应用亚甲蓝(剂量同上)或维生素C(100~200mg,每日3次);如有紧急情况可口服或静脉注射亚甲蓝。尽管静脉输注亚甲蓝治疗本病可取得良好疗效且作用迅速,但不宜长期应用,待病情平稳后可换用维生素C;维生素C起效缓慢,可长期服用,但少数患者长期服用可能诱发泌尿系结石形成;对于不能耐受维生素C或有泌尿系结石者可试用核黄素,60~120mg/d。

RCM的基因治疗也是一个令人感兴趣的课题。一方面,人NCb5R基因是基因治疗的理想目标:NCb5R基因是典型的单拷贝基因,且目前发现NCb5R基因突变均位于编码区,不涉及调控区;细胞对NCb5R表达量的要求不严格。但应用基因治疗手段修复NCb5R基因缺陷面临另一个棘手的问题:NCb5R在体内分布广泛,矫正部分细胞的NCb5R基因缺陷难以奏效。

预防RCM发生的首要环节在于防止有NCb5R基因缺陷的胎儿降生。

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