苯中毒

概况

苯中毒是接触苯蒸气或液体所罹致的急性或慢性疾病。急性中毒以中枢神经系统的抑制为主要表现,慢性中毒则以造血系统损害为主要表现。如果短时间内接触高浓度的甲苯或二甲苯,也可引起甲苯或二甲苯中毒,不过这两种苯化合物的中毒以中枢神经麻醉为主要表现。单纯的甲苯或二甲苯对造血器官影响极小,但是工业用甲苯中会含有一定量的苯(15%左右),所以也可影响骨髓的造血功能。本节主要介绍苯中毒,而含苯化合物的中毒不在此阐述。

苯(benzene,benzol)为芳香烃类化合物,是煤焦油蒸馏或石油裂化的产物。纯苯为无色透明,具有芳香气味易挥发的油状液体,在常温下挥发甚速。

苯的接触机会很多,如煤的干馏与煤焦、煤气生产、石油提炼、裂化或芳香抽提等。以苯为原料可制造酚、硝基苯、染料、香料、炸药、药物(磺胺噻唑)、农业杀虫剂、合成纤维、合成洗涤剂,还可用于人造皮革、合成橡胶、绝缘材料,提取油脂类、硫、磷、树脂,以及制鞋、箱包制造、印刷、油墨、油漆、喷漆及其稀薄剂等行业。接触苯的工作很多,从事苯的提取和人工合成的工人在以苯为原料的生产过程,以及以苯作溶剂或稀释剂工种的工人,可因大量吸入苯蒸气或长期低浓度吸入苯蒸气,或皮肤接触苯而发生急、慢性苯中毒。

职业性苯中毒主要是由呼吸道吸入苯蒸气引起,液态苯也可经皮肤吸收一部分,而从消化道侵入的可能性极小。苯经呼吸道吸入后能很快进入血液循环,但大部分(50%~70%)以原形再随呼气排出,0. 1%~0. 2%以原形由肾脏排出,其余大部分在体内被氧化成酚、邻苯二酚、对苯二酚、偏苯二酚、羟基醌醇和尿酸,这些中间产物绝大部分在肝脏与葡萄糖醛酸及硫酸结合成低毒的苯基葡萄糖醛酸酯及苯基硫酸酯,再经肾脏排出。另有一小部分酚以游离状态直接经肾脏排出,一部分苯可以蓄积在骨髓、脑、肝脏及脂肪等多种组织中,其氧化排出体外极为缓慢。苯在体内分布情况:如血液中苯为1,则骨髓为18,腹腔脂肪为10,心脏为5,脑为2. 5,红细胞内苯比血浆内多2倍。

血液学改变的机制

长期接触苯可引起血液性和遗传性等损害,导致白细胞减少、骨髓抑制,甚至再生障碍性贫血以及白血病。大量的流行病学调查揭示,苯作业工人白血病、恶性淋巴瘤和血液系统非增生性疾病的死亡明显超量,苯可诱发多种肿瘤。Cronkite等应用C57B1/6小鼠(已经证实有经放射而致白血病作用)和CBA/Ca雄性小鼠(自发性急性粒细胞白血病的发生率极罕见)探索苯致白血病作用。使小鼠暴露于960mg/m3苯浓度下,C57B1/6小鼠有迅速起病的造血系统肿瘤(淋巴瘤和白血病),CBA/Ca雄性小鼠在停止苯接触后2周急性粒细胞白血病开始发病,发生率较对照组明显增高。1982年苯被国际癌症研究署(IARC)确定为环境致癌物。有关苯致血液毒性和遗传毒性的机制迄今尚未完全阐明。多数学者认为是多因素、多水平综合作用的结果,涉及细胞色素P450酶系、某些细胞因子、癌基因、DNA损伤及细胞凋亡等。结合近代的细胞及分子水平的研究结果,有以下观点:

苯经肝脏细胞色素氧化酶CYP2E1代谢为苯环氧化物,进一步代谢为苯酚、邻苯二酚、氢醌及苯醌等。目前认为,引起苯毒性的主要是这些苯的多羟基化合物,而不是苯酚。①它们直接抑制造血细胞的核分裂,影响DNA合成,对骨髓中增生活跃的幼稚细胞特别是处于S及G2期细胞有明显的抑制作用。②苯的许多代谢产物,如苯醌、醌醇、苯三酚等,具有影响细胞内大分子活性的作用,它们的主要靶分子是组织蛋白、微管蛋白、TopoⅡ和其他DNA连接蛋白质,它们可同RNA、DNA、蛋白质上的某些化学基团结合,进而造成酶失活,阻断DNA合成和蛋白质的装配,导致DNA链断裂、染色体易位和缺失、非整倍体形成。可形成融合基因,激活原癌基因(ras癌基因),或使抑癌基因失活(p53基因突变),促进细胞恶性转化启动致癌过程,形成白血病细胞克隆。

有研究证实,苯中毒继发白血病可有5号和7号染色体部分缺失;体外实验苯代谢产物可以抑制TopoⅡ活性。③苯代谢产物致使细胞因子IL- 1 和IL- 2减少,TNFα增多,从而促进细胞凋亡。④有研究表明,苯暴露后有损害骨髓间质细胞的作用,可影响微循环,从而干扰骨髓细胞生成,氢醌对NF-κB活性抑制可能是苯对造血微环境损伤的一种可能机制。⑤苯影响免疫系统,从分子免疫学角度,芳香族化合物与蛋白质结合后极易形成自身抗原,诱发机体产生变态反应,造成血液细胞的损害。

血液学改变

1.急性中毒:多由于意外事故,在短期内吸入大量苯蒸气,主要损伤神经系统。可有血中白细胞先增多,继之减少;多为分叶核粒细胞减少,淋巴细胞相对增多。轻者经历数日或1~2周后恢复正常,严重者可发生急性再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征,个别可发生溶血性贫血。

2.慢性中毒:造血系统的损害是慢性苯中毒的主要特征。苯引起的血液病很广泛,可归纳为:①早期血象异常;②继发性再生障碍性贫血;③继发性骨髓增生异常综合征;④继发性白血病。兹分述如下:

早期血象异常:早期中毒以白细胞数持续降低为主要表现,常伴有淋巴细胞绝对数减少。少数病例可先呈血小板或红细胞减少。累计中毒量较多后,出现粒细胞减少,个别伴有嗜酸性粒细胞增多。有些病例粒细胞中出现毒性颗粒或空泡,血小板也可以有形态变化。贫血往往发生较迟,贫血的发生主要是由于红细胞生成减少,但个别患者尚可同时伴有溶血因素。骨髓象与早期血象变化并不一致,骨髓象可在正常范围,或粒系轻度增生不良,或呈幼红细胞轻度增生亢进的骨髓象。

继发性再生障碍性贫血:长期苯接触或较短期间多量接触,最后均可导致全血细胞减少,造血功能趋向于衰竭阶段。可表现为慢性再生障碍性贫血(再障),也可出现病情较危重,符合急性再生障碍性贫血(即严重型再生障碍性贫血Ⅰ型,SAA-Ⅰ),以后者多见。尹松年等曾报道508 818名工人接触苯,平均浓度为17. 92mg/m3,65%低于38. 4mg/m3,再障为12. 1/10万,危险度增加5. 8倍。国外报道,工人在接触苯浓度>300ppm时,发生AA的危险是3%~4%。轻型再障灶性增生较常见(尤以幼红细胞增生),多部位骨髓穿刺涂片,可获得轻度增生不良的骨髓象;表现为急性再障的苯中毒患者骨髓象与原发性急性再障者相似。苯中毒再生障碍性贫血与原发性再障有不同的骨髓形态特点:骨髓涂片不典型,部分骨髓增生活跃,中晚幼红细胞增生,出现早幼红细胞、早幼粒细胞、原始红细胞、原始粒细胞及细胞分裂象、淋巴细胞比例可以不高,骨髓胞质空泡有助于苯中毒急性再障与原发性急性再障相鉴别,结合骨髓活检诊断符合率更高,对雄激素为主的治疗方案有良好反应,多数治疗后骨髓可逆转。

继发性骨髓增生异常综合征(MDS):系一种克隆性血液病,伴有造血功能显著异常,易转化为白血病。近年有关继发于苯中毒MDS的报道逐渐增多。可发生多种MDS类型,但难治性贫血伴环形铁粒幼细胞(RARS)和慢性粒单细胞白血病(CMML)少见。郝凤桐报告34例慢性苯中毒患者骨髓象改变,发现6例重度苯中毒患者中,再障2例,MDS 4例,认为苯中毒全血细胞减少的患者,如果骨髓增生活跃伴有明显的造血细胞畸形,要注意存在MDS的可能性,不能简单地诊断为“不典型再障”。苯引起的白血病不少系从继发性MDS而来,应引起高度重视。

继发性白血病:苯可致白血病已被肯定。自1928年Delore报告1例苯中毒所致继发性白血病后,国内外有多篇报道。苯引起的白血病多在长时间、高浓度接触后发生,最短6个月,最长23年,平均11. 4年。文献上也提到有些人脱离苯中毒7个月至3年以后出现再生障碍性贫血、白血病或其他血液病。苯引起白血病的类型以急性粒细胞白血病为多,其次为急性淋巴细胞白血病和红白血病,慢性粒细胞白血病很少见。约1/4继发苯中毒的急性白血病患者在确诊前有骨髓增生低下,外周血全血细胞减少的过程,似再障或骨髓增生异常综合征。苯引起白血病的临床表现与非苯所致白血病相类似,但预后恶劣。

慢性苯中毒者可发生淋巴造血系统各种肿瘤如恶性淋巴瘤、骨髓坏死和纤维化等。

血液学改变的临床意义

苯是一种常见的工业毒物,主要侵犯神经系统和造血器官,故血液学改变具有重要意义。根据《职业性苯中毒诊断标准》(GBZ68- 2002)分为观察对象、轻度、中度和重度中毒,出现全血细胞减少、再障、MDS和白血病时为重度苯中毒。

白细胞的变化是慢性苯中毒的重要参考指标之一。根据病情和毒物接触情况,若排除其他原因,白细胞总数始终低于4×109/L,有临床诊断意义。除白细胞总数下降外,中性粒细胞也相应减少,可持续低于2. 0×109/L。

如患者有一定的症状,白细胞计数波动于4× 109/L左右,需做进一步全面血象检查,并加强观察及复查,必要时应进一步做骨髓象检查,以帮助早期诊断。

在外周血中,粒细胞减少,淋巴细胞比例增加,嗜酸性粒细胞增多,单核细胞一般变化不大。但在苯中毒的早期,分类上的变化不够明显。

苯中毒患者仅有血小板减少而不伴有白细胞减少者少见。出血表现和中毒程度与血小板数并不成正比,这可能与血管壁的损害有关。

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