造血生长因子:粒细胞集落刺激因子(G-CSF)

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是第一个被FDA批准的髓细胞生长因子。主要作用是化疗后支持治疗,减轻化疗导致粒细胞缺乏的程度和持续时间,降低粒细胞缺乏发热的发生率。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)最早在20世纪80年代中期由Memorial Sloan- Kettering肿瘤中心的研究发现并提纯。

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的生物学性质已经得到充分研究,它是一种具有谱系限制性的造血生长因子,主要影响中性粒细胞系。正常情况和疾病状态的血清中均存在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)不仅缩短定向祖细胞群的成熟时间,而且延长外周循环中效应细胞的寿命(中性粒细胞)。此外,体内和体外实验都证实,粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可以活化粒细胞功能,激活中性粒细胞呼吸爆发,增强其趋化性,提高其吞噬功能。这些作用不仅见于正常人,而且也可见于血液系统疾病患者,如骨髓异常增生综合征,虽然该病有明显的多核形粒细胞功能异常。

有关粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的Ⅰ期试验显示粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的剂量使用安全窗较大,可以静脉或皮下应用,皮下注射更好。外周血中性粒细胞数量的增加与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的剂量相关,但是对非髓系细胞的作用不明显。治疗后可增加骨髓增生程度,随之增加定向祖细胞的数目,并可使这些祖细胞动员至外周循环中。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的不良反应包括骨痛(由于髓质增生)、血清酶水平升高(碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶)、某些皮肤病的加重,如银屑病或Sweets综合征(中性粒细胞皮炎),长期治疗可出现脾大和脱发。发热不是粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的特征性副作用。

化疗后应用

Bodey等的研究证实,在骨髓抑制的患者中,粒细胞缺乏的严重程度和持续时间与感染的发生率相关。而粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可以刺激外周血中性粒细胞增多,被认为是降低化疗导致骨髓抑制发生率和严重程度的理想药物。初期的化疗后支持治疗的研究,表明粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗可明显获益。

Gabrilove等的Ⅰ期试验显示,化疗后的膀胱癌患者,在使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗后,粒细胞缺乏的程度降低,能及时接受化疗。这些研究也表明,粒细胞集落刺激因子(G-CSF)明显降低了黏膜炎的发生率。Bronchud等表明,在乳腺癌和卵巢癌患者中,应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗后,柔红霉素的剂量可以从每2周75mg/m2增加到150mg/m2。Morstyn等研究了化疗与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)使用时间的关系:无论化疗前后应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF),粒细胞的恢复时间基本相同,但延迟应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)病人与中性粒细胞下降的最低值有关。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的最大优势在于治疗化疗引起的粒细胞减少性发热(定义为持续、严重的粒细胞减少时出现的发热)。而延迟应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF),可能对减少粒缺发热风险的方面益处有所减少。Neidhart等报道多次大剂量化疗,仅辅助应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)而没有干细胞支持,也能够安全进行。应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)后粒细胞恢复明显早于未用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)者。美国和欧洲2个大规模Ⅲ期试验验证了化疗后应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的益处。虽然因化疗剂量过强引起非议,但因病人出现明显的骨髓抑制,充分证实了粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的有效性。

迄今为止,没有随机对照试验证实结合粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的辅助治疗能获得生存方面的益处。多数临床试验焦点在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)预防粒缺发热的研究,另有2项试验研究在已经出现粒缺发热时粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的临床疗效。较大规模的一项试验包括216例实体瘤、淋巴瘤或急性淋巴细胞白血病(ALL)的患者,随机分配接受粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或安慰剂的连续皮下注射。尽管粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗者住院时间、中性粒细胞减少的持续时间以及发热时间方面均有缩短,但是真正的获益者为实体瘤患者或临床证实的或培养阳性的感染患者。另一项试验结果相似。2项试验表明了一部分患者能从GCSF治疗中获益,同时也证实了并非所有患者均需要粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗。国外开展的一项粒细胞集落刺激因子(G-CSF)应用时机的随机试验中,患者被随机分配在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)组和安慰剂组,当中性粒细胞绝对值(ANC)低于1×109/L时开始用药,该试验试图证实在发生粒细胞缺乏但无发热时开始粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是否能预防发热。结果发现在粒细胞缺乏发热的发生率、住院时间及抗生素使用时间上没有统计学差异,但ANC>0. 5×109/L的恢复时间,粒细胞集落刺激因子(G-CSF)组短于对照(分别为2天和4天)。因此,早期应用可以发挥粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的最大效果,过晚应用,一般并不优于未应用者。

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在急性白血病中研究较广泛。Ohno等在急性髓细胞和淋巴细胞白血病人的研究中,大剂量诱导化疗后应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF),发现粒细胞集落刺激因子(G-CSF)组降低化疗相关毒性。没有证据表明粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗后疾病复发率增加或使预后不良。另有试验在老年髓系白血病中,诱导化疗后应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF),发现其可降低住院期间严重感染的发生率,从而明显降低治疗相关病死率和死亡率。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)对诱导缓解没有负影响,但对生存的影响尚不明确。AML患者诱导和巩固化疗后随机、对照研究显示粒细胞集落刺激因子(G-CSF)能明显降低感染率、缩短粒细胞缺乏的时间。目前没有粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗导致预后不良的证据。因此,粒细胞集落刺激因子(G-CSF)应用于AML患者受到普遍肯定。

自体和异基因骨髓移植后的应用

对于骨髓或外周血干细胞移植的患者,干细胞支持下大剂量化疗后应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF),虽然其不影响移植物中血小板或红细胞的植入时间,但能明显缩短移植物植入时间和中性粒细胞缺乏时间。在移植患者中,GCSF常用剂量为5~10μg/(kg•d)皮下注射。实体瘤和淋巴瘤的移植患者也可从粒细胞集落刺激因子(G-CSF)中受益。AML自体移植的患者应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF),目前尚无前瞻性试验发现其预后不良,但是缺乏大规模随机试验的验证。

异基因骨髓移植后应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的临床试验有限。一些小样本试验显示粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的应用缩短了粒系移植物植入时间,没有增加急性移植物抗宿主病(GVHD)的发生率。初步的结论尚不能说明在AML 或ALL患者异基因骨髓移植中,粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是否会增加白血病复发的风险。

长期以来,粒细胞集落刺激因子(G-CSF)已成熟地运用于造血干细胞的外周血动员。化疗后应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF),可将造血干细胞动员至外周血,使移植物多系植入。一般皮下注射粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 10μg/(kg•d),多数病人在3~5天后可以采集到足够的造血干细胞。随着外周血干细胞应用于异基因移植的逐渐增加,粒细胞集落刺激因子(G-CSF)逐渐成为健康供者的首选动员剂。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的使用时间短,没有明显的长期毒性,避免了供者采集骨髓的不便,同时也可使加速造血系统恢复。

骨髓衰竭性疾病中的应用

Negrin等评估了粒细胞集落刺激因子(G-CSF)骨髓增生异常综合征(MDS)患者中的应用。在原始细胞比例<20%的患者中,随着粒细胞集落刺激因子(G-CSF)剂量的逐渐增加,患者外周血白细胞总数和中性粒细胞绝对值明显增加。18例MDS患者皮下注射GCSF 68周,其中16例白细胞和粒细胞数量增加,血小板记数没有变化,12例输血依赖的患者中,有3例输血次数减少。停止治疗后,所有患者的外周血计数回落到治疗前水平。没有患者在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗期间从MDS转化为AML。在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和EPO的联合应用方面,Negrin等研究显示联合应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和EPO,中性粒细胞在所有病人均有反应,红系细胞的反应率为42%。其他骨髓衰竭的患者,如再障,单用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗的反应率相近。

虽然无明确证据表明长期粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗会增加白血病风险,但人们担心一些慢性骨髓衰竭性疾病(如再生障碍性贫血或范科尼贫血)可以转变为血液系统克隆性疾病。所以在慢性骨髓衰竭性疾病中应慎重使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF),全面评估治疗带来的益处和疾病转化的风险。

原发或继发性中性粒细胞减少症中的应用

中性粒细胞减少症也是可以使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗的一组疾病。特发性粒细胞减少症多在成年发生,表现为轻到中度的中性粒细胞缺乏(除外药物诱导的粒细胞减少),ANC<0. 5×109/L,易于感染。周期性中性粒细胞减少症的特征是周期性地影响血三系细胞。中性粒细胞的数量呈周期性变化,约21天为1个周期,中性粒细胞常减少至0,很少处于正常水平。白细胞减少期间,患者感染的发生率明显增加,合并痛性黏膜溃疡。先天性中性粒细胞减少症,如Kostmann或Schwachmann- Diamond综合征,可出现严重的中性粒细胞减少,并发感染,常在1岁内发病,可危及生命。已有研究证实粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可用于治疗上述疾病,可以增加循环中的中性粒细胞数量,降低感染的发生率。一旦明确诊断,粒细胞集落刺激因子(G-CSF)应该作为一线治疗。

感染性疾病中的应用

在一项社区获得性肺炎患者的临床研究中,试图回答粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是否能使与中性粒细胞减少无关的严重感染患者受益。该试验在抗感染治疗同时,随机选择粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或安慰剂辅助治疗。结果发现,粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗组尽管住院时间缩短,但是没有生存优势。总之,社区获得性肺炎患者没有应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的指征。在一部分患者,如重度烧伤患者,可能获益于粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的治疗。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可能能增强效应细胞功能,减少感染发生率,降低死亡率。

在AIDS患者中,粒细胞集落刺激因子(G-CSF)能治疗抗病毒治疗所致的中性粒细胞减少,使大剂量抗病毒治疗成为可能,此项应用指征已获批准。

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