粒细胞/单核细胞集落刺激因子(GMCSF)

GM- CSF已获FDA批准应用于大剂量化疗和骨髓移植患者,同时也可用于AML老年患者诱导化疗后的中性粒细胞减少。GM- CSF是一种糖基化分子,分子量为14. 532kDa,其编码基因位于5号染色体短臂。

与G- CSF不同的是,GM- CSF可作用于造血细胞的多个阶段。体外试验表明GM- CSF可以与其他因子协同(如IL- 3)刺激红系和多能干细胞的生长。在体内,GM- CSF可以刺激髓系细胞增殖和成熟,包括中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。此外,在不同剂量时,GM- CSF有增强单核/吞噬细胞的潜在能力,也可作用于树突状细胞。与G- CSF相似,GM- CSF可以使效应细胞活化,增强其功能。GM- CSF可以激活中性粒细胞的呼吸爆发,增强其吞噬作用,不同于G- CSF,GM- CSF降低细胞的趋化性,是炎症部位的局部激活因子,抑制效应细胞的迁离。

GM- CSF的Ⅰ期试验证实了其治疗应用的重要性。在有效治疗中性粒细胞减少的剂量时,副作用可耐受,但当剂量增加时,毒副作用增加,包括关节痛、肌痛、发热和浆膜炎(胸膜、心包炎)。在5μg/ (kg•d)[250μg/(m2•d)]时,GM- CSF主要作用于髓系,可以刺激中性粒细胞和嗜酸性粒细胞生长。更大剂量时,可刺激单核细胞的生长和活化,GMCSF毒性反应可能与单核-吞噬细胞的活化有关,可能触发了次级细胞因子瀑布反应。给药途径的不同,GM- CSF毒性反应似乎也不同。

Lieschke等的Ⅰ期临床试验结果显示了GMCSF的首剂反应,静脉注射较皮下给药毒性反应更多见。首剂反应表现出一组症候群,包括呼吸困难、面部潮红、心动过速、低血压和肌肉骨骼疼痛。主要发生在GM- CSF首剂后数小时内,每次使用时都可能发生首剂反应。其具有自限性,对症治疗即可。该现象可能与中性粒细胞扣留在肺循环有关,细菌生产的非糖基化制剂较酵母生产的糖基化制剂更易发生首剂反应。

化疗后的应用

与G- CSF类似,已有试验研究了GM- CSF是否可以降低化疗后中性粒细胞减少的程度和持续时间。虽然GM- CSF的主要适应证不是全身化疗诱导的中性粒细胞减少,一些试验仍着重研究了此临床应用。在一个淋巴瘤的随机试验中,发现GM- CSF能减少化疗所致中性粒细胞减少的发生率,减少发热和住院时间。其他随机试验没有类似的结果。Bunn等发现在初治局限的小细胞肺癌患者放化疗后,GM- CSF治疗的反应率较低。GM- CSF治疗组虽能降低粒细胞减少发生率,但感染发生率更高、发热时间更长、血小板减低更明显。发热也可能是GM- CSF的副作用,因而混淆了随机试验的结果。因此,GM- CSF用于化疗诱导的中性粒细胞减少的疗效仍需要大规模随机试验证实。

GM- CSF发现可降低AML患者化疗相关的死亡率。Rowe等应用GM- CSF与安慰剂进行对照研究,在大于55岁的患者中,GM- CSF辅助治疗组不仅中性粒细胞恢复速度快,而且总体生存率存在统计学的明显改善(GM- CSF 10. 6个月vs.安慰剂4. 8个月,P= 0. 048)。其他随机试验普遍验证了GMCSF可以加速中性粒细胞的恢复速度,但是未能显示出生存优势。

自体和异基因骨髓移植后的应用

大量试验研究了自体造血干细胞支持下的大剂量化疗患者中GM- CSF的应用。Nemunaitis等报道在淋巴系统恶性肿瘤患者自体骨髓移植时,骨髓细胞回输后应用GM- CSF,可加快髓细胞恢复,减少感染几率,缩短住院时间。其他在淋巴系统肿瘤和实体瘤患者自体造血干细胞支持下大剂量化疗的研究中,也得出相似结果。这些试验组中,GM- CSF的剂量为250μg/(m2•d),静脉给药。

有一项试验研究了移植物植入失败患者中GM- CSF的应用,在37例病人中,异基因移植15例,自体移植21例,同基因移植1例。GM- CSF持续2小时输注,连续应用14~21天,总剂量为60~ 1 000μg/(m2•d)。15例异基因移植中的9例患者,21例自体移植中的11例,1例同基因移植患者的粒细胞数量增加至1. 5×109/L。GM- CSF停药后,多数患者的粒细胞数量维持在0. 5×109/L以上。GM- CSF对血小板或红细胞数量没有影响。有治疗反应的患者感染发热能得到控制,其他毒性反应也较少。

与G- CSF类似,GM- CSF用于异基因骨髓移植的方面仍在探索。目前认为,GM- CSF能缩短髓系移植物植入的时间,对GVHD没有明显影响。是否影响长期无病生存率,需要长期随访。在造血干细胞动员方面,Gianni等发现大剂量化疗后应用GMCSF,可有效地动员造血干细胞至外周血。

造血干细胞采集:有关此类研究有很多,造血干细胞采集的时间与G- CSF类似。

骨髓衰竭性疾病中的应用

一些Ⅰ期和Ⅱ期试验研究了MDS患者中GM- CSF的应用。一项26例患者的研究显示,23例出现了白细胞和中性粒细胞的增加,仅有3例病人惠及其他系细胞。与GCSF类似,GM- CSF停药后外周血计数常恢复到治疗前水平。Thompson等研究了MDS患者应用GMCSF的疗效,13/16例的剂量为1. 0μg/(kg•d),11例的粒细胞明显增加,治疗结束后回到治疗前水平。仅有2例其他系细胞也有变化,共有7例病人发展成急性白血病,均与治疗前骨髓原始细胞比例直接相关。另一项随机试验表明,当GM- CSF剂量为3. 0μg/(kg•d)时,27/28位患者的粒细胞值升高2倍或更高,血小板或血红蛋白没有升高,仅有1位患者在GM- CSF治疗过程中发展为急性白血病。

再生障碍性贫血患者应用GM- CSF后外周血中性粒细胞可以迅速增加,但并非像最初想象那样影响到多系细胞。与MDS患者一样,该治疗效果不能持久,停药后细胞很快降至治疗前水平。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/12560.html

小程序

内容拓展

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学