单核细胞和巨噬细胞的产生

单核巨噬细胞是起源于中胚层的机体防御细胞。在胚胎发生过程中,原始巨噬细胞发育分化成胚胎巨噬细胞是在胚胎单核细胞出现之前。巨噬细胞首先出现在卵黄囊,然后胚肝,最后骨髓——这一个体发育序列刚好重复了脊椎动物造血组织的种系发育过程。大约在妊娠的第5个月,胚胎循环中出现单核细胞,其数量在妊娠的最后3个月才逐渐增加,大约在出生的12小时左右,其数量达到一个峰值,并在出生的头2周内持续保持在高数值水平。出生时,由于单核细胞和巨噬细胞的功能尚未充分发育,所以新生儿对病毒以及细胞内致病菌的感染尤其易感,而且炎症反应也很不完善。

出生后单核细胞产生的主要场所是骨髓。

单核细胞是由骨髓的多能造血干细胞和定向祖细胞相继发育而来,多能造血干细胞现已被命名为粒细胞、红细胞、单核细胞和巨核细胞集落形成单位(CFU- GEMM),而更定向的祖细胞则称为粒细胞和巨噬细胞集落形成单位(CFU- GM)。正常人骨髓标本的CFU- GM数大约有50/106~100/106个有核细胞,这种多能定向祖细胞能沿着粒细胞和单核细胞分化。沿着定向单核细胞系统分化所必需的一些信号业已阐明。编码髓系特异性转录因子的基因调节单核巨噬细胞的发育。ETS(E26 transformation- specific sequence)家族成员编码的转录因子PU. 1(又称为Spi- 1)可能在单核巨噬细胞发育中起着中心的作用。而转录因子基因的表达则由外源性的细胞因子刺激所诱导,尤其是单核细胞集落刺激因子(MCSF),同时M- CSF也可与粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM- CSF)和白细胞介素3(IL- 3)相互作用。M- CSF也称为集落刺激因子1(CSF- 1),是单核细胞和巨噬细胞发育最重要的集落刺激因子。

M- CSF能促进单核前体细胞的产生、刺激单核细胞和巨噬细胞的趋化性、诱导单核细胞分化成巨噬细胞、诱导单核细胞和巨噬细胞亚群的增殖,而且也是激活单核细胞和巨噬细胞所必需的因子。基因敲除或天然突变所致的M- CSF缺失的小鼠因破骨细胞的发育受损而发生骨硬化症。但是,这种小鼠的单核细胞和巨噬细胞的发育虽有严重缺陷,却并非完全缺如,这表明还存在一个不依赖M- CSF的单核细胞和巨噬细胞亚群,例如库普弗细胞(Kupffer cell)、朗格汉斯细胞(Langerhans cell)以及小胶质细胞。GM- CSF和IL- 3已被证实能介导体内外单核细胞的分化。加GM- CSF培养的骨髓前体细胞可产生混合的CFUGM。高浓度的GM- CSF有利其向粒细胞分化而低浓度的GM- CSF则有利于向单核细胞和巨噬细胞分化。加M- CSF培养的骨髓前体细胞则主要产生单核细胞集落(CFU- M)。敲除GM- CSF基因的小鼠可致肺泡巨噬细胞分化缺陷,使这些巨噬细胞不能有效处理表面活性剂,导致表面活性剂在肺泡腔(alveolar space)积聚。

单核细胞的谱系发育证实,单核细胞和巨噬细胞的起源存在着密切的关系。一旦多能干细胞已定向到单核细胞系(CFU- M),则该细胞将沿着形态上可辨认的原单细胞和幼单细胞发育。一个单核细胞发育模型建议为:一个原单细胞产生两个幼单细胞,而一个幼单细胞再分裂为两个成熟单核细胞。处于细胞周期G1期的成熟单核细胞,经过1~3天的时间,从骨髓释放到外周血循环中,然后外周血单核细胞在外周循环的边缘池和循环池之间迅速分开。边缘池要比循环池大3. 5倍。目前调节单核细胞边缘分布的机制尚不清楚。单核细胞迁移到外周组织之前,它们在血循环中大约要滞留8~71小时(半衰期为17. 4小时)。无论是处于血循环中,还是渗出至组织里,单核细胞的数量都被控制在一定水平。经计算平均成人的基础单核细胞产量约为每天9. 4× 108。活动性炎症会影响外周血单核细胞的产生。当机体受到炎症刺激时,幼单细胞迅速生成为成熟单核细胞,其产量在12小时内可增加4倍之多。

在这种情况下,外周血中的单核细胞的平均循环时间可缩短至30分钟。年轻的单核细胞有能力产生GM- CSF,以旁分泌或自分泌的方式进一步刺激单核细胞的生成。炎症和感染所致的单核细胞增多是由不成熟的单核细胞释放入循环、单核细胞的生成时间缩短以及单核细胞前体池扩大等因素综合作用的结果。除了M- CSF、GM- CSF和IL- 3外,尚有IL-6以及尚未得到阐明的所谓增加单核细胞生成的因子(factor increasing monocytopoiesis,FIM)参与单核细胞的发生,FIM由处于炎症部位的巨噬细胞分泌。所有这些因子在实验动物上均能诱发单核细胞增多,但是这些因子在生理条件下如何调节人体单核细胞和巨噬细胞的生成和动力学尚未得到充分阐明。参与宿主防卫的巨噬细胞释放的细胞因子和造血生长因子有助于感染期间增加单核细胞和巨噬细胞的产生。值得注意的是,药理剂量的糖皮质激素可以引起单核细胞减少以及降低在皮损部位单核细胞试验中单核细胞的补充。

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