单核细胞和巨噬细胞组织的维持

组织居留的巨噬细胞能够起着广泛多样的作用,因为当外渗进入一定的组织时,它们具有发育成专门化功能的能力。

废弃物的处理

脂代谢和动脉粥样硬化

单核细胞通过MSR介导内吞作用摄取变性或氧化的LDL和天然的VLDL。这种LDL进入溶酶体,游离的胆固醇被释放出来并在胞质中被酯化。这种负载胆固醇的、界定最早期阶段的动脉粥样硬化的泡沫细胞就起源于单核细胞。单核细胞和巨噬细胞培养于足量变性的LDL的培养液中,当其吞噬脂质后也能获得泡沫细胞的形态。血浆LDL经历较小的化学上的氧化修饰后,它能有力地刺激培养的血管细胞表达MCP-1,有可能介导招募循环中的单核细胞。循环中的脂蛋白使循环中的单核细胞便于与内皮细胞黏附。单核细胞衍生的巨噬细胞在动脉粥样硬化斑形成的各个阶段均起着显著的作用;从动脉粥样生成的初发事件(增加血管的通透性、增加单核细胞黏附和补充)到发展期的疾病(单核细胞和巨噬细胞衍生的泡沫细胞,细胞坏死和形成坏死的空斑),动脉粥样硬化的病理发生虽然涉及一个强力的单核细胞和巨噬细胞的炎症成分。在动脉粥样硬化损害处,已观察到增殖的吞噬细胞。实验性敲除MSR基因证明该受体对动脉粥样硬化的过程有重要作用。MSR的首要作用是便于摄取和清除微生物和恶化细胞,但这种有用的功能在循环中的氧化脂质下反而使得单核细胞成为动脉粥样硬化的激动剂。

清除老化和损伤的细胞

脾脏的巨噬细胞、肝脏的库普弗细胞以及肺泡巨噬细胞都在体内担当清除颗粒性物质、细胞碎片以及老化细胞的功能。一些有害的外来物如石棉可在人肺泡巨噬细胞中查到,特发性含铁血黄素沉着症和Goodpasture综合征时观察到负载含铁血黄素的肺泡巨噬细胞可作为复发肺部出血的指征。在这类疾病时铁可被扣押在肺组织里。巨噬细胞也能清除因组织炎症而产生的细胞和颗粒性碎片。

老化的红细胞和有缺陷的红细胞(如遗传性球形细胞增多症时形成的红细胞)可以被脾脏的巨噬细胞扣押,随后被其降解而从循环中清除,同时,并将铁返回到宿主的铁储存库中。红细胞上存在抗体或补体成分则能增强脾脏、肝脏和骨髓中巨噬细胞对这些红细胞的吞噬作用,这在免疫性溶血性贫血的病理生理中起着中心的作用。

组织生长和修复

创伤愈合和血管生成

血管发生和创伤的愈合均需巨噬细胞的参与。在创伤的1~2天(创伤修复的炎症期),单核细胞即进入创伤组织并分化成巨噬细胞。这些细胞在3~5天左右(增殖期)逐渐成为该组织中的主要免疫细胞。单核细胞的补充受MIP- 1、MIP- 2、MCP- 1和MGSA这一类趋化因子的梯度决定。衰竭巨噬细胞的研究已经证明清除创伤组织的老化细胞和碎片、沉着新的纤维组织(胶原合成和纤维细胞的增殖)以及刺激血管生成都需要巨噬细胞。血小板释放的产物(TGF-β和PAF)可以激活补充来的巨噬细胞,从而将止血和创伤修复的炎症期联系在一起,也是巨噬细胞接触和吞噬创伤组织微生物的结果。巨噬细胞也能为发炎的或创伤的组织中的低氧分压和高浓度乳酸所激活。

创伤组织中激活的巨噬细胞可分泌大量的纤维细胞和上皮细胞的生长因子,诸如TGF-β、纤维母细胞生长因子、上皮生长因子PDGF和胰岛素样生长因子。这些生长因子中有许多具有重叠的血管生成活性。创伤组织的巨噬细胞也释放炎症介质IL- 1、IL-6和TNF-α,它们对细胞生长和血管生成具有混合的活性。此外,巨噬细胞还分泌某些补体抑制剂,像α2-巨球蛋白、α1-蛋白酶抑制剂和C3抑制剂,还有广谱的蛋白酶以及中性或金属蛋白酶抑制剂,分别便于减轻炎症和组织重塑,巨噬细胞直接或间接地导致产生对创伤修复所需要的一些细胞外基质成分,包括Fn、蛋白聚糖和血小板反应蛋白- 1。因此,巨噬细胞能诱导血管新生、血管生成和内皮细胞的分裂。

造血细胞生成

在成年骨髓和胎肝中,居留的组织巨噬细胞表达的一些表面受体如唾液酸黏附素(sialoadhesin),能结合发育的髓系和红系细胞而不引发吞噬。在血细胞生成过程中,可见到不成熟的血细胞,尤其是原红细胞围绕着中央的巨噬细胞聚集在一块,形成造血岛。这时巨噬细胞行使着一个关键的、但尚未得到充分阐明的“保姆”功能。单核细胞和巨噬细胞能分泌一些促进血细胞生成的生长因子,包括GM- CSF、G- CSF、IL- 1、M- CSF和红细胞生成素。

骨和钙的代谢

承担骨吸收、重塑和钙内环境稳定作用的多核破骨细胞是由单核细胞的前体细胞衍生的。证实破骨细胞的造血细胞起源的最早研究,为用骨硬化病小鼠的联体动物实验。循环的单核细胞同骨基质一起培养就足以诱导破骨细胞分化,而且这个过程受甲状旁腺激素(PTH)和维生素D3刺激,并被钙离子所抑制。这一分化过程有赖于M- CSF和c- fos基因的产物,因此,破骨细胞活性取决于c- src基因产物的功能,该产物可介导PTH信号转导。成熟的破骨细胞表达酒石酸盐抵抗的酸性磷酸酶、PTH和钙离子受体。破骨细胞的骨吸收活性受PTH和维生素D3刺激,而且也受单核细胞本身的某些产物,包括IL- 1、TNF-α、TGF-α、M- CSF和ROI的刺激。TGF-β、IL-4、IFN-γ和雄激素则抑制破骨细胞的活性。破骨细胞也能分泌IL-6、IL- 1和TGF-β2

神经系统

因单核细胞为唯一能穿越血脑屏障的血细胞,其参与对神经发育期间发生程序性死亡的神经细胞的反应,以及对炎症或退行性变状态时的细胞募集。经过4~6天的时间,周围的神经组织诱导这些单核细胞发生深刻地分化,形成小胶质细胞,其具有的细小分支的突起伸长到整个神经网。在垂体里小胶质细胞清除来自活的神经内分泌细胞的片段,或许起着处理或调节神经肽释放的作用。巨噬细胞在神经再生中显然也起着重要的作用。除了通过清除轴突和髓鞘碎片达到“通径清除”作用(path clearing)外,巨噬细胞也能直接影响神经突和施万细胞的再生长,导致产生神经生长因子和胰岛素样生长因子。

当治疗剂应用的单核细胞和巨噬细胞

由于巨噬细胞的独特性质,长期以来人们一直希望将它们作为载体,用于靶向基因治疗或导入疾病局部进行治疗。巨噬细胞的相对长寿和在组织里的栖居,已经提示它们可成为治疗一些储存性疾病(又称为贮积症)和酶或激素缺乏疾病时基因疗法的引人注目的靶点。同样的,由于它们具有经血迁移到炎症和恶性肿瘤处,并能选择性地进入疾病组织中的能力,单核细胞和巨噬细胞可能在传递细胞因子、抗肿瘤蛋白或特异性毒素中起作用。单核细胞在动脉粥样硬化的早期所起的决定性作用可能更适宜将基因或其他产物靶向导至初期的动脉粥样硬化斑。然而要达到稳定而有效地转染生长缓慢的血细胞还存在技术上的难度。目前这一技术上的难度还一直阻碍我们开发这种“间接”的单核细胞和巨噬细胞疗法。

单核细胞和巨噬细胞也有能力像直接的效应细胞一样,操纵抗癌反应。激活的巨噬细胞抗转化细胞而不伤害正常细胞的这种选择性细胞毒性提示它们在过继转移免疫治疗方案中的用处。在这种情况下,单核细胞需要预先经体内或体外联用细胞因子激活,有些时候还要暴露于肿瘤抗原。如此激活的单核细胞和巨噬细胞已被证实优先归巢到肿瘤并且促使肿瘤破坏。利用这些独特的细胞传递治疗剂或直接发挥疗法本身的治疗作用也有着很大的潜能。

(严匡华 尤胜国)

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