单核细胞和巨噬细胞对病原体控制

巨噬细胞已被证明对一些兼性和专性厌氧的细胞内细菌、真菌和原虫的增殖抑制和杀伤至为关键。激活后的巨噬细胞可以合成很多蛋白,它们调节和促进产生一些ROI。ROI出现在吞噬溶酶体中,而且主要杀伤引起化脓性感染的微生物。巨噬细胞的细胞内杀伤作用,像中性粒细胞一样,借一种依赖氧的系统介导。该系统利用过氧化氢,卤化物如氯化物、碘化物、溴化物以及髓过氧化物酶样的酶。与单核细胞相反,巨噬细胞缺乏髓过氧化物酶,但有一个同样的类似酶取而代之,它们的杀细胞活性可能与ROS的直接活性有关。高反应性氧自由基包括超氧化物,过氧化氢、单态氧和羟自由基由一种与膜相关的NADPH氧化酶及有关的反应所产生,这些ROS可供巨噬细胞用于杀菌。三价铁离子可以与过氧化氢和超氧化物反应产生羟自由基,如同吞噬体内一样,在相对短距离的范围具有强大的氧化活性。超氧化物可被释放入周围的组织或进入吞噬细胞的液泡内。超氧化物致使吞噬溶酶体碱化,激活中性和阳离子蛋白酶以杀灭被摄取的有机物。目前尚未能结论性证明溶菌酶能直接杀灭被摄取的微生物,而且很可能是限于降解死亡的有机物。

不依赖氧的杀菌机制也存在,因为已有证据证明在缺乏氧的条件下或缺少氧爆发时以及在氧化代谢受损的巨噬细胞(如慢性肉芽肿病)也能观察到杀菌和抗微生物的活性。不依赖氧的机制包括杀菌活性的颗粒相关蛋白(中性蛋白酶、溶酶体水解酶、穿孔素或穿孔素样蛋白)以及阳离子蛋白,它们可通过对微生物质膜的作用得以杀死细菌和真菌。巨噬细胞分泌许多杀菌的产物,诸如溶酶体酶、溶菌酶以及其他一些因子。绝大部分抗微生物的阳离子蛋白属于防御素(defensin)和丝氨酸蛋白杀素(serprocidin,一种丝氨酸蛋白酶)这两个家族之一。防御素是由29~43个氨基酸组成的碱性肽,能有效地抵抗各种细菌。丝氨酸蛋白杀素包括弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、蛋白酶3、天青杀素(azurocidin)和杀菌通透性增高蛋白(bactericidal/permeability- increasing protein,BPI),后二者靠与LPS的相互作用对革兰阳性菌特异。不依赖氧的杀细胞机制要比依赖氧的机制表现有更多的选择。虽然,体外的证据已经证明存在着抗细菌、真菌和某些病毒的杀细胞活性,而且也有人提出对防御素的抗性很可能是有些像沙门菌这类微生物借此能在吞噬溶酶体内存活的一种机制,但还没有有关人类单核细胞和巨噬细胞不依赖氧机制的综合研究资料。因此不依赖氧的杀细胞机制的生物学的重要意义仍不清楚。

除了杀微生物的能力外,巨噬细胞还对各种细胞内的微生物具有抑制活性。巨噬细胞抑制其细胞内微生物生长的能力取决于其先前所暴露过的激活因素,而且在有些情况下还取决于其所接触到的来自微生物自身的一些化学信号。巨噬细胞合成的一些可弥散的小分子看来对抑制微生物有重要的贡献。一氧化氮(NO)的产生最近已被认识到它是单核细胞和巨噬细胞对微生物和肿瘤产生毒性的一个重要机制。可诱导的结合钙调蛋白的同工型一氧化氮合酶(iNOS)是单核细胞和巨噬细胞专有的,而且同其他的同工型NOS相反,它可以长时间地产生大量的NO。一种杀细胞型的单核细胞和巨噬细胞激活程序为iNOS表达所必需,即单核细胞和巨噬细胞首先由IFN-γ激发,继之受到诸如IL- 2、TNF-α或其他细菌的多聚阴离子这类第二信号物的刺激。由激活巨噬细胞产生的NO对各种侵入微生物具有抑制活性和杀细胞毒性。NO的这种效应分子的功能似乎涉及铁依赖的反应,一些酶的抑制或许与形成过氧亚硝酸盐(peroxynitrite)有关。由IFN-γ激活的巨噬细胞对无鞭毛型利什曼原虫的杀伤作用以及巨噬细胞抑制真菌的作用均由NO介导。

IFN-γ可增强巨噬细胞对包括弓形虫、分枝杆菌这类细胞内病原体的杀伤作用。在一些癌症、瘤型麻风、AIDS和慢性肉芽肿的患者,可用静脉内、皮内、肌内和皮下给予IFN-γ取得治疗性激活循环单核细胞的效果。采用区室化方式或气溶性IFN-γ也能诱导激活肺泡巨噬细胞。

单核细胞和巨噬细胞膜表面低水平表达CD4分子,为HIV充当庇护所。HIV的持续感染很可能部分与此有关。从HIV脑膜脑炎病人的脑脊液中找到的最突出的感染细胞是一种巨噬细胞。脑的巨噬细胞、胶质细胞和巨噬细胞衍生的多核细胞都已发现被HIV所感染。HIV也能在肺巨噬细胞、上皮朗格汉斯细胞和淋巴结巨噬细胞中找到。然而并非所有的巨噬细胞均对HIV易感,如库普弗细胞尚未发现被HIV感染。细胞因子在HIV-巨噬细胞相互作用中起着有重要的作用,像TNF-α这类促炎细胞因子能促进受感染的巨噬细胞病毒的产生,而Th1型的细胞因子(IFN-γ)和Th2型细胞因子(IL-4、IL-10和IL- 13)则抑制巨噬细胞中的HIV。

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